De voor- en na-beelden zijn verbluffend:een prostaatkankerpatiënt vol met uitgezaaide tumoren die al na drie jaar verdwijnen, krachtige behandelingen.

"Twee patiënten ondergingen deze behandelingen en ze werden genezen, " zei Cathy Cutler, directeur van het Medical Isotope Research and Production Program bij het Brookhaven National Laboratory van het Amerikaanse ministerie van Energie. "Hun kanker was weg.

"Dit is wat we willen doen:dit materiaal leveren zodat meer patiënten deze behandeling kunnen krijgen, " ze zei.

Het materiaal is een molecuul getagd met Actinium-225, een radioactieve isotoop. Wanneer ontworpen om specifiek te binden met een eiwit op het oppervlak van kankercellen, het radioactief gelabelde molecuul levert een dodelijke, gelokaliseerde punch-alfadeeltjes die de kanker doden met minimale schade aan de omliggende weefsels.

Actinium-225 kan alleen worden geproduceerd in de grote hoeveelheden die nodig zijn om klinische toepassingen te ondersteunen in faciliteiten met hoogenergetische deeltjesversnellers.

"Dit is waarom ik naar Brookhaven kwam, " Cutler zei in een recente lezing die ze gaf om het werk van haar groep te benadrukken. "We kunnen deze alfastralers maken en dit geeft artsen echt een kans om deze patiënten te behandelen!"

Radiochemie redux

Brookhaven Lab en het Department of Energy Isotope Program hebben een lange geschiedenis in het ontwikkelen van radio-isotopen voor gebruik in de geneeskunde en andere toepassingen. Deze radioactieve vormen van chemische elementen kunnen alleen worden gebruikt of aan een verscheidenheid aan moleculen worden bevestigd om ziekten op te sporen en aan te pakken.

"Als het Amerikaanse ministerie van Energie en zijn isotopenontwikkelingsprogramma er niet waren geweest, Ik weet niet zeker of we nucleaire geneeskunde zouden hebben, ' zei Cutler.

Tot de opmerkelijke successen van Brookhaven Lab behoren de ontwikkeling in de jaren 50 en 60, respectievelijk, van de Technetium-99m-generator en een radioactief gelabelde vorm van glucose die bekend staat als: ¹⁸ FDG - twee radiotracers die een revolutie teweegbrachten in de medische beeldvorming.

Als voorbeeld, ¹⁸ FDG zendt positronen uit (positief geladen neven van elektronen) die kunnen worden opgepikt door een positron emissie tomografie (PET) scanner. Omdat snelgroeiende kankercellen glucose sneller opnemen dan gezond weefsel, artsen kunnen PET gebruiken en ¹⁸ FDG om de ziekte op te sporen en te monitoren.

"FDG keerde oncologie om, " zei Cutler. In plaats van maandenlang een medicijn te nemen en giftige bijwerkingen te krijgen voordat je weet of een behandeling werkt, "patiënten kunnen binnen 24 uur worden gescand om te kijken naar de impact van behandeling op tumoren, en opnieuw na verloop van tijd, om te zien of het medicijn effectief is - en ook of het niet meer werkt."

Symbiotische operaties

Terwijl Tc-99m en ¹⁸ FDG zijn nu algemeen beschikbaar in ziekenhuisomgevingen en worden gebruikt in miljoenen scans per jaar, andere isotopen zijn moeilijker te maken. Ze hebben het soort hoogenergetische deeltjesversneller nodig die je alleen kunt vinden in natuurkundige laboratoria van wereldklasse.

"Brookhaven is een van de weinige faciliteiten in het DOE-isotopenprogramma die bepaalde kritieke medische isotopen kan produceren, ' zei Cutler.

Brookhaven's lineaire versneller ("linac") is ontworpen om bundels van energetische protonen te voeden in natuurkundige experimenten bij de Relativistic Heavy Ion Collider (RHIC), waar natuurkundigen de eigenschappen van de fundamentele bouwstenen van materie en de krachten waardoor ze op elkaar inwerken, onderzoeken. Maar omdat de linac de protonen in pulsen produceert, Cutler legde uit, het kan ze puls-voor-puls afleveren aan verschillende faciliteiten. Operators in de Collider-Accelerator-afdeling van Brookhaven leveren afwisselende pulsen aan RHIC en de Brookhaven Linac Isotope Producer (BLIP).

"We voeren deze twee programma's tegelijkertijd symbiotisch uit, " zei Cutler. "We combineren onze middelen om de werking van de lineaire versneller te ondersteunen; het is voor beide programma's goedkoper om deze bron te delen dan het zou kosten als ieder van ons het alleen zou moeten gebruiken."

Afstemmen en doelen

BLIP-operators richten de nauwkeurig gecontroleerde bundels van energetische protonen op kleine puckvormige doelen. De protonen slaan subatomaire deeltjes van de atomen van de doelen, omzetten in de gewenste radioactieve elementen.

"We stapelen verschillende doelen opeenvolgend om gebruik te maken van de verminderde energie van de straal wanneer deze het ene doelwit verlaat en het volgende in de rij binnengaat, zodat we meerdere radionucliden tegelijk kunnen produceren, ' zei Cutler.

Getransformeerde doelen ondergaan verdere chemische verwerking om een ​​puur product op te leveren dat in patiënten kan worden geïnjecteerd. of een chemische precursor die gemakkelijk ter plaatse in een ziekenhuis kan worden omgezet in de gewenste isotoop of tracer.

"Veel van ons werk gaat in het produceren van deze doelen, "Zei Cutler. "Je zou geschrokken zijn van alle chemie, Engineering, en natuurkunde die nodig is bij het ontwerpen van een van deze pucks - om ervoor te zorgen dat het de energie en hoge stroom van de straal overleeft, geeft u de isotoop waarin u geïnteresseerd bent met minimale onzuiverheden, en stelt je in staat om de chemie te doen om die isotoop efficiënt te extraheren."

Cutler hield onlangs toezicht op de installatie van een nieuw "straalraster"-systeem dat is ontworpen om het gebruik van doelmaterialen te maximaliseren en de productie van radio-isotopen te verhogen. Met deze upgrade een reeks magneten stuurt de energetische deeltjesbundel van BLIP om het doelwit te "schilderen", in plaats van alle energie op één plek te deponeren. Dit vermindert de opbouw van doelschadelijke hitte, waardoor operators de bundelstroom kunnen verhogen en meer doelmateriaal in het gewenste product kunnen omzetten.

Aan de toenemende vraag voldoen

Het nieuwe rastersysteem en de opgevoerde stroom hielpen de productie van een van de belangrijkste producten van BLIP te verhogen, Strontium-82, met meer dan 50 procent in 2016. Sr-82 heeft een relatief lange halfwaardetijd, waardoor het naar ziekenhuizen kan worden getransporteerd in een vorm die een kortlevende radiotracer kan genereren, Rubidium-82, waardoor de precisie van cardiale beeldvorming aanzienlijk is verbeterd.

"Rb-82 bootst kalium na, die door spieren wordt opgenomen, inclusief het hart, " legde Cutler uit. "Je kunt Rubidium injecteren in een patiënt in een PET-scanner en de opname van Rb-82 in de hartspier meten om gebieden met een verminderde bloedstroom nauwkeurig aan te wijzen wanneer het hart onder stress staat. Dan kunnen chirurgen naar binnen gaan en die kransslagader deblokkeren om de bloedstroom te vergroten voordat de patiënt een hartaanval krijgt. Honderdduizenden patiënten krijgen deze levensreddende test vanwege wat we hier in Brookhaven doen."

BLIP produceert ook verschillende isotopen met verbeterde mogelijkheden voor het opsporen van kanker, inclusief uitgezaaide tumoren, en het monitoren van de respons op de behandeling.

Maar stijgen om te voldoen aan de vraag naar isotopen die het potentieel hebben om kanker te genezen, is misschien wel de hoogste roeping van BLIP - en is een belangrijke drijfveer geweest voor Cutler's carrière.

Een 80-tons semi-vrachtwagen in een tumor rijden

"We willen verder gaan dan beeldvorming naar therapie, " ze zei, wijzend op de belofte van het ontwerpen van moleculen om kankerdodende straling met extreme precisie af te geven.

"Hier ben ik begonnen als scheikundige aan de Universiteit van Missouri - ik ontwerp moleculen met de juiste lading, de goede maat, en de juiste kenmerken die bepalen waar ze in het lichaam terechtkomen, zodat we ze kunnen gebruiken voor beeldvorming en therapie, " zei ze. "Als we ons kunnen richten op receptoren die tot overexpressie worden gebracht op tumorcellen, we kunnen deze cellen selectief in beeld brengen. En als er genoeg van deze receptoren tot expressie worden gebracht, we kunnen heel selectief radionucliden aan die tumorcellen afleveren en vernietigen."

Radionucliden die alfadeeltjes uitzenden, behoren tot de meest veelbelovende isotopen omdat alfadeeltjes veel energie afgeven en zeer kleine afstanden afleggen. Gerichte toediening van alfa's zou zeer hoge doses deponeren - "zoals het rijden van een 80-tons semi-vrachtwagen in een tumor" - terwijl de schade aan omliggende gezonde cellen wordt geminimaliseerd, zei Cutler.

"Ons probleem is niet dat we kanker niet kunnen genezen; we kunnen de kanker wegnemen. Ons probleem is het redden van de patiënt. De toxiciteit van de behandelingen is in veel gevallen zo significant dat we de niveaus niet binnen kunnen krijgen om de kanker zonder de patiënt daadwerkelijk te schaden. Met alfadeeltjes, vanwege de korte afstand en hoge impact, ze stellen ons in staat om deze patiënten te behandelen met minimale bijwerkingen en geven artsen de kans om kanker echt te genezen."

Een pleidooi houden voor een remedie

Een experimentele behandeling die Cutler ontwikkelde met lutetium-177 terwijl hij nog aan de Universiteit van Missouri werkte, werkte gunstig bij de behandeling van neuro-endocriene tumoren, maar kwam niet tot genezing. actinium-225, een van de isotopen die lastiger te maken is, heeft meer belofte getoond, zoals blijkt uit de resultaten van prostaatkanker die in 2016 zijn gepubliceerd door onderzoekers van het Universitair Ziekenhuis Heidelberg.

Direct, volgens Cutler, DOE's Oak Ridge National Laboratory (ORNL) maakt genoeg Ac-225 om ongeveer 50 patiënten per jaar te behandelen. Maar er is bijna 30 keer zoveel nodig om de klinische proeven uit te voeren die nodig zijn om te bewijzen dat een dergelijke strategie werkt voordat deze van het laboratorium naar de medische praktijk kan gaan.

"Met het gaspedaal dat we hier in Brookhaven hebben, de expertise in radiochemie, en ervaring met het produceren van isotopen voor medische toepassingen, wij - samen met partners van ORNL en het Los Alamos National Laboratory van DOE - proberen tegemoet te komen aan deze onvervulde behoefte om dit materiaal bij patiënten te krijgen, ' zei Cutler.