Een nieuw antischimmelmolecuul, bedacht door de structuur van het prominente antischimmelmedicijn Amphotericine B aan te passen, heeft het potentieel om de kracht van het medicijn tegen schimmelinfecties te benutten en tegelijkertijd de toxiciteit ervan weg te nemen, zeggen onderzoekers van de University of Illinois Urbana-Champaign en medewerkers van de University of Illinois. Wisconsin-Madison-rapport in het tijdschrift Nature .

Amfotericine B, een natuurlijk voorkomend klein molecuul geproduceerd door bacteriën, is een medicijn dat als laatste redmiddel wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen. Hoewel AmB uitblinkt in het doden van schimmels, wordt het gereserveerd als laatste verdedigingslinie, omdat het ook giftig is voor de menselijke patiënt, met name voor de nieren.

“Schimmelinfecties zijn een volksgezondheidscrisis die alleen maar erger wordt. En helaas hebben ze het potentieel om uit te breken en een exponentiële impact te hebben, net zoals COVID-19 deed. Laten we dus een van de krachtige instrumenten nemen die de natuur heeft ontwikkeld om schimmels te bestrijden en er een krachtige bondgenoot van te maken", zegt onderzoeksleider Dr. Martin D. Burke, hoogleraar scheikunde in Illinois, professor aan het Carle Illinois College of Medicine en tevens arts.

"Dit werk is een demonstratie dat je, door diep in de fundamentele wetenschap te duiken, een voorsprong van een miljard jaar op de natuur kunt nemen en deze kunt omzetten in iets dat hopelijk een grote impact zal hebben op de menselijke gezondheid," zei Burke. /P>

Burke's groep heeft jarenlang AmB onderzocht in de hoop een derivaat te maken dat schimmels kan doden zonder schade aan de mens toe te brengen.

In eerdere onderzoeken ontwikkelden en gebruikten ze een op bouwstenen gebaseerde benadering van moleculaire synthese en werkten ze samen met een groep die gespecialiseerd is in moleculaire beeldvormingsinstrumenten, genaamd solid-state nucleaire magnetische resonantie, onder leiding van professor Chad Rienstra aan de Universiteit van Wisconsin-Madison. Samen ontdekten de teams het mechanisme van het medicijn:AmB doodt schimmels door zich als een spons te gedragen en ergosterol uit schimmelcellen te extraheren.

In het nieuwe werk werkte de groep van Burke opnieuw samen met de groep van Rienstra om te ontdekken dat AmB op dezelfde manier menselijke niercellen doodt door cholesterol te extraheren, de meest voorkomende sterol bij mensen. De onderzoekers hebben ook de structuur op atomair niveau van AmB-sponzen opgelost wanneer ze gebonden zijn aan zowel ergosterol als cholesterol.

"De atomaire resolutiemodellen waren echt de sleutel om in te zoomen en deze zeer subtiele verschillen in bindingsinteracties tussen AmB en elk van deze sterolen te identificeren", zegt Corinne Soutar, afgestudeerd student uit Illinois, een co-eerste auteur van het artikel.

"Door deze structurele informatie te gebruiken in combinatie met functionele en computationele studies, hebben we een significante doorbraak bereikt in het begrijpen hoe AmB functioneert als een krachtig fungicide medicijn", aldus Rienstra. "Dit leverde de inzichten op om AmB te modificeren en de bindingseigenschappen ervan af te stemmen, waardoor de interactie met cholesterol werd verminderd en daardoor de toxiciteit werd verminderd."

Gewapend met de informatie uit de NMR-onderzoeken begon het team uit Illinois met het synthetiseren en testen van derivaten met kleine veranderingen in de regio die zich bindt aan ergosterol en cholesterol, terwijl ook de kinetiek van het ergosterolverwijderingsproces werd gestimuleerd om de werkzaamheid te behouden.

Met hulp van medewerkers en faciliteiten van het Carl R. Woese Institute of Genomic Biology en professor dr. Timothy Fan van de U. of I. veterinaire klinische geneeskunde, testten de onderzoekers de meest veelbelovende derivaten – eerst met in vitro-assays, waarbij snel de werkzaamheid bij het doden werd beoordeeld. schimmels; vervolgens overgaan naar celculturen en uiteindelijk levende muizen, waarbij de toxiciteit wordt beoordeeld.

Eén molecuul, genaamd AM-2-19, onderscheidde zich van de rest.

“Dit molecuul spaart de nieren, ontwijkt resistentie en heeft een breed werkingsspectrum”, zegt postdoctoraal onderzoeker Arun Maji, mede-eerste auteur van het artikel. "We hebben dit molecuul getest tegen meer dan 500 verschillende klinisch relevante soorten ziekteverwekkers op vier verschillende locaties. En dit molecuul heeft ons volledig verrast door de werkzaamheid van de huidige klinisch beschikbare antischimmelmedicijnen na te bootsen of te overtreffen."

De onderzoekers testten AM-2-19 in menselijk bloed en niercellen om te screenen op toxiciteit. Ze testten AM-2-19 ook in muismodellen van drie veel voorkomende, hardnekkige schimmelinfecties en zagen een hoge werkzaamheid.

"Tijdens mijn medische rotaties noemden we AmB 'amfo-verschrikkelijk', vanwege hoe moeilijk het was voor patiënten," zei Burke. "Door de werkzaamheid los te koppelen van de toxiciteit wordt 'amfo-verschrikkelijk' in 'amfo-terrific' veranderd." We zijn erg enthousiast over het potentieel dat we zien, hoewel er klinisch onderzoek nodig is om te zien of dit potentieel zich ook voor mensen vertaalt."

Als eerste stap in de richting van klinische toepassing is AM-2-19 in licentie gegeven aan Sfunga Therapeutics en is onlangs begonnen met klinische fase 1-onderzoeken.

Meer informatie: Martin Burke, Het afstemmen van de sterolextractiekinetiek levert een niersparend polyeen-antischimmelmiddel op, Natuur (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06710-4. www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4

Journaalinformatie: Natuur

Aangeboden door de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign