Een nieuwe klasse van gemotoriseerde moleculen die specifieke bacteriën doden, belooft de dreiging van antibioticaresistentie voor de menselijke gezondheid te beteugelen.

Wetenschappers van Rice University leidden een team dat door licht geactiveerde hemithioindigo (HTI) -moleculen ontwikkelde die Gram-positieve bacteriën en de biofilms die ze vormen vernietigen. De moleculen doen dit door de lokale generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) te versterken die medicijnresistente cellen chemisch aanvallen en vernietigen.

De nieuwe moleculen verschillen van, en zijn complementair aan, andere die bij Rice zijn gemaakt en die ook door licht worden geactiveerd, maar in celmembranen boren om ze te doden.

Net als de oefeningen op basis van Nobelprijswinnend werk van Bernard Feringa, worden de HTI-gebaseerde moleculen geactiveerd door zichtbaar licht in plaats van door schadelijke ultraviolette straling.

Beide zijn producten van Rice chemicus James Tour en zijn collega's. Rice-alumni Ana Santos, een postdoctoraal internationaal fellow bij het Health Research Institute of the Balearic Islands in Palma, Spanje, en Alexis van Venrooy, nu een senior scientist bij Genesis Therapeutics, San Diego, zijn co-hoofdauteurs van de nieuwe studie in Geavanceerde wetenschap .

De op HTI gebaseerde moleculaire machines bestaan ​​uit twee helften:een thio-indigo-eenheid die via een centrale dubbele koolstofbinding aan een carbocyclus is gekoppeld. Wanneer geactiveerd door zichtbaar licht, ondergaat het molecuul een conformationele verandering die resulteert in ofwel een boorachtige beweging van 360 graden of een verschuiving tussen twee conformaties, zoals een "aan/uit"-schakelaar, afhankelijk van het moleculaire ontwerp.

Tijdens het proces reageren geactiveerde HTI's met de cel en moleculaire zuurstof, waarbij elektronen worden overgedragen om ROS te produceren die de doelcellen aantasten.

"Deze doden geen cellen door de membranen mechanisch open te scheuren zoals de eerdere doen," zei Tour. "Ze veroorzaken voldoende verstoring zodat reactieve zuurstofsoorten en vrije radicalen worden gegenereerd en uiteindelijk de cellen doden.

"Dus het is niet de snelle necrotische dood die we eerder zagen," zei hij. "Het is een beetje langzamer, maar het is extreem efficiënt."

"Een belangrijk voordeel van deze moleculen is dat ze een smal werkingsspectrum hebben en selectief een specifieke groep bacteriën, Gram-positieve bacteriën, doden," zei Santos. "Daarom veroorzaken ze minder vaak de bijwerkingen die worden gezien bij breedspectrumantibiotica die zonder onderscheid zowel 'slechte' als 'goede' bacteriën doden, en ze leiden ook minder snel tot resistentie omdat slechts één groep bacteriën wordt aangetast. "

Gram-positieve bacteriën missen een buitenmembraan (hoewel ze een dikke peptidoglycaanlaag hebben), en dit lijkt ze vatbaarder te maken voor ROS die hun celwanden oxideren en afbreken.

De onderzoekers testten verschillende HTI-varianten op zeven Gram-positieve bacteriestammen en ontdekten dat het molecuul ze allemaal doodde in de aanwezigheid van licht. (HTI's waren minder effectief tegen Gram-negatieve bacteriën, vermoedelijk omdat hun dubbele membraan voorkomt dat HTI de cel binnendringt. Maar door ze te permeabiliseren met een Tris-EDTA-bufferoplossing was de kans groter dat ze door HTI's werden gedood.)

Ze legden ook kolonies van Staphylococcus aureus bloot met en zonder de aanwezigheid van ROS-scavengers en ontdekten dat die met de aaseters de effectiviteit van de hemithioindigo-moleculen beknotten. Zonder aaseters had de ROS het gewenste effect op bacteriën.

De studie toonde aan dat HTI's ook antibiotica-tolerante persistente cellen van verschillende Gram-positieve stammen in slechts 25 minuten doodden, sneller dan conventionele antibiotica. In alle gevallen verhoogde herhaalde blootstelling aan HTI's de weerstand van de bacteriën tegen behandeling niet.

Omdat de behandeling gebaseerd is op ROS in plaats van op mechanische actie, is het niet schadelijk voor zoogdiercellen, zei Santos. "Dit maakt de weg vrij voor een nieuwe antimicrobiële therapie die zich veilig kan richten op Gram-positieve pathogenen die geassocieerd zijn met huidinfecties zoals brandwonden," zei ze.

"De resultaten helpen ook ons ​​begrip van moleculaire machines in het algemeen te verdiepen door aan te tonen dat ze niet allemaal volgens dezelfde mechanismen werken en dat verschillen in de chemische kern van het molecuul kunnen leiden tot zeer verschillende biologische acties." + Verder verkennen

Bacteriëndodende nano-drills krijgen een upgrade:zichtbaar licht activeert moleculaire machines om infecties te behandelen