Stanford University-chemicus Paul Wender en zijn collega's werken aan het verbeteren van behandelingen voor kanker, HIV en Alzheimer - en ze wedden dat een saaie, onkruidachtige ongewervelde zeedieren is het middel om dat doel te bereiken. Ze hebben zich gericht op dit schijnbaar onopvallende organisme, genaamd Bugula neritina , omdat het samenwerkt met een insect in zijn darmen om bryostatine te produceren (in het bijzonder, bryostatine-1), een molecuul dat cellulaire activiteit op cruciale en controleerbare manieren kan manipuleren.

Geconfronteerd met afnemende natuurlijke voorraden, het Wender-lab produceerde in 2017 synthetisch bryostatine. Nu, ze ontwikkelen een reeks verwante synthetische analogen terwijl ze de vele toepassingen van bryostatine voor medische behandelingen blijven onderzoeken, zoals verbeterde immunotherapie bij kanker en uitroeiing van hiv/aids.

"Als je maar lang genoeg zoekt, ergens, ergens, op de een of andere manier ga je een oplossing vinden voor een probleem dat oorspronkelijk onmogelijk leek, en ons werk met bryostatine heeft vaak tot dat soort momenten geleid, " zei Wender, wie is de Francis W. Bergstrom hoogleraar scheikunde. "Wat we nu hebben, zijn behoorlijk opmerkelijke resultaten die hopelijk klinische proeven zullen stimuleren. Ik denk dat dit onderzoek illustreert hoeveel wetenschappelijke en maatschappelijke voordelen kunnen worden gehaald uit hoger onderwijs en onderzoek."

In een paper gepubliceerd op 20 april in Natuurcommunicatie , onderzoekers van het Wender-lab en de laboratoria van Jerome Zack en Matthew Marsden aan de Universiteit van Californië, Los Angeles beschrijft de eerste synthetische vormen van bryostatine die subtiel verschillen van het natuurlijke molecuul, 'close-in analogen' genoemd. Tests van deze 18 analogen op in het laboratorium gekweekte menselijke kankercellen gaven aan dat velen de effectiviteit van celtherapieën zouden kunnen verhogen op een niveau dat vergelijkbaar is met of beter is dan bryostatine, de deur openen voor ziektespecifieke optimalisatie.

In een tweede studie, gepubliceerd op 27 april in Proceedings van de National Academy of Sciences , dezelfde onderzoekers werkten samen met Tae-Wook Chun van de National Institutes of Health om bryostatine te veranderen in een prodrug die het actieve medicijn - en zijn medicinale effect - in de loop van de tijd kan uitbetalen. Deze prodrug bleek significant effectiever te zijn en beter te verdragen dan bryostatine in diermodellen en geïnfecteerde cellen van HIV-positieve individuen. Hetzelfde succes bij mensen zou een vermindering van de behandelingsfrequentie en medicijnbijwerkingen voor patiënten met HIV betekenen.

Kostbaarder dan goud

In 1968, natuuronderzoeker Jack Rudloe voorzag het National Cancer Institute van het eerste monster van: Bugula neritina . Wetenschappers verwerkten later 14 ton van de ongewervelde dieren, om slechts 18 gram bryostatine te produceren. Dat maakt bryostatine bijna 350, 000 keer waardevoller dan goud (tegen lopende prijzen).

Wetenschappers blijven geïnteresseerd in dit schaarse materiaal omdat op bryostatine gebaseerde medicijnen het potentieel hebben om bestaande ultramoderne cel- en combinatietherapieën effectiever te maken voor een grotere diversiteit aan mensen en ziekten. Bryostatine en zijn analogen kunnen ook op zichzelf als behandelingen dienen.

De opwindende vooruitzichten van Bryostatin komen van zijn vermogen om signaalroutes in cellen te veranderen om genen die betrokken zijn bij eiwitproductie te bevorderen of te blokkeren. En het kan deze veranderingen op verschillende manieren aanbrengen die nuttig kunnen zijn voor een breed scala aan medische toepassingen. In het geval van kanker en hiv, het verhogen van bepaalde eiwitten verbetert de behandeling met geneesmiddelen door het vermogen van het immuunsysteem om potentiële doelwitten voor geneesmiddelen (antigenen) op geïnfecteerde cellen te identificeren. Andere door bryostatine geïnitieerde veranderingen in eiwitexpressie kunnen de symptomen van andere ziekten verminderen, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en fragiele X.

Pogingen om de reserves van bryostatine op te bouwen door verder te oogsten, aquacultuur en biosynthese zijn niet succesvol geweest. Vervolgens, in 2017, het Wender-lab schetste een nieuwe manier om synthetisch bryostatine te maken in 29 stappen - half zoveel als de enige andere synthetische route. Maar zelfs met het nieuwe proces, ze waren in staat om de voorraad van het kostbare molecuul met slechts 2 gram te vergroten, of genoeg om ongeveer 2 te behandelen, 000 patiënten, gebaseerd op huidige klinische onderzoeken.

Gelukkig, het team heeft hun extra reserve kunnen gebruiken om in opmerkelijk korte tijd nieuwe versies van bryostatine te ontwikkelen, en ze werken nu aan het opschalen van hun productieproces.

"Als we nog steeds bryostatine uit de oceaan moesten halen, we zouden er niet genoeg van hebben gehad om deze studies uit te voeren, " zei Nancy Benner, een postdoctoraal onderzoeker in het Wender-lab en co-hoofdauteur van de PNAS papier. "Het opende echt de deuren voor de optimalisatie van verschillende synthetische vormen van bryostatine."

Vele wegen vooruit

Bryostatine is niet geëvolueerd om menselijke ziekten te behandelen, die inspanningen motiveert om het voor dat doel te optimaliseren. Deze onderzoekers hebben bryostatine-analogen geproduceerd die effectiever zijn en beter worden verdragen dan het natuurlijke product, twee verheven doelen "waar sinds het begin van de bryostatine-tijd over is gediscussieerd in hotellobby's, " zei Wender, die senior auteur is van beide artikelen. Gezien het aantal biologische routes dat bryostatine beïnvloedt, de verwachting is dat het klinische potentieel ervan alleen zal toenemen nu synthetisch bryostatine en zijn analogen beschikbaar zijn.

Gebaseerd op de succesvolle productie en het testen van de analogen beschreven in de Natuurcommunicatie studie, Wender en zijn team hebben er steeds meer vertrouwen in dat ze een goed begrip hebben van hoe ze hun waardevolle hulpbronnen het beste kunnen gebruiken.

"Als je deel uitmaakte van het team dat jarenlang bezig was met het opbouwen van alle synthetische bryostatine, je waardeert echt hoe kostbaar het is en je bent erg gevoelig om er niets van te verliezen, zei Clayton Hardman, een afgestudeerde student in het Wender-lab en hoofdauteur van de Natuurcommunicatie papier. "Zelfs door routine scheikunde te doen, mijn handen trilden de eerste paar keer dat ik die reacties deed."

De teams PNAS paper wijst ook op effectieve manieren om op bryostatine gebaseerde medicijnen aan patiënten toe te dienen. De methode met vertraagde afgifte die ze voor bryostatine hebben ontworpen, zou op een dag kunnen leiden tot verbeterde behandelingen die langere toedieningstijden vermijden, wat zowel de patiënt als de behandelaar ten goede zou komen.

Samen beschouwd, de twee papers markeren het begin van spannende onderzoekspaden die de komende maanden en jaren nieuwe kansen zullen bieden, zeggen de onderzoekers. Ze zijn al van plan om bryostatine-analogen en toedieningsmethoden verder te ontwerpen en te onderzoeken. terwijl we de meest veelbelovende leads naar de echte wereld duwen, klinische toepassingen.

"In beide onderzoeken we gebruiken ontwerp- en scheikundeprincipes om grote problemen op te lossen, " zei Jack Sloane, een voormalige afgestudeerde student in het Wender-lab die mede-hoofdauteur is van de PNAS paper en co-auteur van de Natuurcommunicatie papier. "Chemie is een fundamentele wetenschap die erg esoterisch lijkt als je er voor het eerst over leert, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."