Oude moleculen en nieuwe complexen:onderzoekers van het Hollings Cancer Center van de Medical University of South Carolina (MUSC) hebben celmembraancomplexen ontdekt die ceramidosomen worden genoemd en die een nieuw doelwit kunnen zijn voor medicijnen om kankercellen te doden. Deze ontdekking begon tijdens het uitzoeken van de onverwachte kankerceldodende activiteit van een door de FDA goedgekeurd medicijn voor multiple sclerose genaamd FTY720 (Gilenya, Novartis). Hun bevindingen worden gerapporteerd in het januari 2019 nummer van de Tijdschrift voor biologische chemie .

"Deze complexen zijn echt interessant omdat ze zich vormen in het celmembraan en ervoor zorgen dat de cellen exploderen, " zegt Besim Ogretmen, doctoraat, Bijzonder leerstoel Lipidomics &Drug Discovery in het SmartState Center for Lipidomics, Pathobiologie en therapie bij Hollings Cancer Center en professor in de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie.

Het Ogretmen Lab bedacht de term 'ceramidosoom' toen ze deze complexe structuur identificeerden die bestaat uit lipide (vet) moleculen genaamd ceramide, en twee andere eiwitcomponenten. De identificatie van "-somes" is de afgelopen jaren toegenomen, omdat onderzoekers een beter begrip krijgen van welke individuele moleculen samenkomen om belangrijke maar voorheen onbekende functies te vormen.

Simpel gezegd, een cel is als een ei en het celmembraan is als de eierschaal. Net zoals eierschalen kleine openingen of poriën hebben waardoor lucht en vocht naar binnen en naar buiten kunnen stromen, celmembranen hebben duizenden poriën. Ceramiden zijn ketens van lipidemoleculen die zich in het celmembraan bevinden en een functie hebben bij het beheersen van celdood. Het onderzoeksteam van Ogretmen ontdekte dat ceramiden samen kunnen komen met andere moleculen en een nieuw type celmembraanporiën kunnen vormen:ceramidosomen.

Ceramidosomen zijn grote membraanporiën die ervoor zorgen dat het celmembraan gaat rimpelen. Een gegolfd celmembraan is zwak, en de cel explodeert en sterft, vergelijkbaar met hoe een gebarsten eierschaal de inhoud van het ei niet kan bevatten.

Het Ogretmen Lab bestudeert al vele jaren de meerdere biologische functies van lipidemoleculen zoals ceramiden. Echter, FTY720 is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat ook antikankerrollen speelt, gedeeltelijk door ceramidosomen in het celmembraan te induceren. Toen onderzoekers FTY720 op kankercellen zetten, ze waren verrast om te ontdekken dat de kankercellen sterven. FTY720 gebruiken als hulpmiddel om te kijken wat er aan de hand was, het Ogretmen-lab wilde begrijpen hoe de kankercellen sterven.

De belangrijkste focus van het lab was om te onderzoeken of de productie van ceramide een rol speelt in de waargenomen door FTY720 aangestuurde kankerceldood. Het medicijn is goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose. Het werkt door de activiteit van het immuunsysteem te verminderen, maar het moet eerst speciaal door de lever worden gemodificeerd om te werken voor de onderdrukking van het immuunsysteem.

Het Ogretmen-lab ontdekte dat dit medicijn kankercellen doodt zonder de stap van de levermodificatie. FTY720 werkt door moleculen te activeren die tumorsuppressie induceren. Net als een kettingreactie, het medicijn keert kankercellen tegen zichzelf. Dit is een nieuwe methode voor celdood vanwege de betrokken moleculen en de manier waarop de cel in wezen explodeert. Als de vorming van het ceramidosoom wordt voorkomen, met geneesmiddelen behandelde cellen sterven niet. Dit onthulde dat de vorming van ceramidosoom een ​​integraal onderdeel is van door geneesmiddelen geïnduceerde kankerceldood.

De eerste ontdekking van het laboratorium heeft de weg vrijgemaakt voor veel verdere onderzoeken. Meer diepgaande moleculaire studies zijn nodig om te bepalen hoe de ceramidosomen worden geactiveerd en zich verplaatsen in het celmembraan. Ze kunnen naast het veroorzaken van celdood ook andere functies hebben. Bijvoorbeeld, ze ontdekten ook dat bepaalde cellen zoals kiemlijnstamcellen ceramidosomen hebben, zelfs zonder FTY720-behandeling.

Deze eerste bevindingen zijn een positieve stap in de zoektocht naar effectievere kankermedicijnen. Aangezien FTY720 door de FDA is goedgekeurd, er is de mogelijkheid dat het off-label kan worden gebruikt voor kankerbehandelingen. Verschillende versies van het medicijn worden ook bestudeerd om modificaties te vinden die nog steeds kankercellen doden, maar het immuunsysteem niet onderdrukken. Net als goede rechercheurs, de onderzoekers verplaatsen zich van aanwijzing voor aanwijzing om de onbekende functies van dit nieuw ontdekte ceramidosoomcomplex te achterhalen. FTY720 gebruiken als een hulpmiddel om ceramidosomen te induceren, the researchers hope to accelerate progress along the path from lab bench to patient bedside.

"Understanding the fundamental mechanisms of how cancer cells grow uncontrollably is a key for developing more effective drugs to kill them, and this is our goal, " says Ogretmen.