Computermodellen hebben een lange weg afgelegd in hun vermogen om de meest basale biologische processen te simuleren, zoals hoe eiwitten vouwen. Een nieuwe techniek die door Rice University-onderzoekers is ontwikkeld, moet wetenschappers in staat stellen grotere moleculen nauwkeuriger dan ooit te modelleren.

Het Rice-lab van computationeel chemicus Cecilia Clementi heeft een moleculair modelleringsraamwerk ontwikkeld dat experimentele resultaten nauwkeuriger kan reproduceren met eenvoudige grofkorrelige modellen die worden gebruikt om eiwitdynamiek te simuleren.

Het frame, Waarneembaar gestuurd ontwerp van effectieve moleculaire modellen (ODEM), neemt beschikbare experimentele gegevens op in de definitie van een grofkorrelig simulatiemodel. Voor een gegeven grofkorrelig model, het herhalen van de simulatie met incrementele veranderingen in de modelparameters verbetert het vermogen van het algoritme om te voorspellen, bijvoorbeeld, hoe een eiwit zijn functionele vorm vindt.

Het werk onder leiding van Clementi en Rice afgestudeerde student en hoofdauteur Justin Chen verschijnt in de American Chemical Society's Journal of Chemical Theory and Computation .

"Inzicht in eiwitten, vooral hun dynamiek, is essentieel om het leven te begrijpen, " zei Clementi. "Er zijn twee complementaire manieren om dit te doen:ofwel door middel van simulatie of experimenten. In een experiment, je meet iets dat echt is, maar je bent erg beperkt in de hoeveelheden die je direct kunt meten. Het is alsof je een puzzel in elkaar zet met maar een paar stukjes."

Ze zei dat simulaties onderzoekers in staat stellen om naar elk aspect van de eiwitdynamiek te kijken, maar modellen die de eigenschappen van elk atoom bevatten, kunnen supercomputers maanden of jaren kosten om te berekenen, zelfs als de eiwitten zelf in vivo in seconden vouwen. Voor snellere resultaten, wetenschappers gebruiken vaak grofkorrelige modellen, vereenvoudigde simulaties waarin een paar effectieve "kralen" groepen atomen in een eiwit vertegenwoordigen.

"In heel eenvoudige modellen moet je sterke benaderingen maken, en als gevolg daarvan, de resultaten kunnen afwijken van de werkelijkheid, " zei Clementi. "We combineren deze twee benaderingen en gebruiken de kracht van simulatie op een manier die de experimenten reproduceert. Op die manier, we krijgen het beste van twee werelden."

Het verkrijgen van initiële gegevens is geen probleem, zei Chen. "Er is al een schat aan experimentele gegevens over eiwitten, dus het is niet moeilijk te vinden, " zei hij. "Het is gewoon een kwestie van een manier vinden om die gegevens in een simulatie te modelleren."

Clementi zei dat de gegevens afkomstig kunnen zijn van een of een combinatie van bronnen zoals Förster-resonantie-energieoverdracht (FRET), mutagenese of nucleaire magnetische resonantie. Het computationele raamwerk maakt gebruik van Markov-modellen om meerdere korte eiwitsimulaties te combineren om de evenwichtsverdeling van eiwitconfiguraties te verkrijgen die in ODEM wordt gebruikt. "Markov-modellen laten ons verschillende delen van de configuratieruimte van een eiwit combineren en verkennen, "zei ze. "Het is een slimme manier om te verdelen en heersen."

De sleutel, volgens de onderzoekers is om alleen zoveel fysieke details op te nemen als nodig is om het proces nauwkeurig te modelleren.

"Er zijn modellen die zeer nauwkeurig zijn, maar ze zijn rekenkundig te duur, " zei Clementi. "Er zit te veel informatie in die modellen, dus je weet niet wat de belangrijkste fysieke ingrediënten zijn.

"In onze vereenvoudigde modellen, we nemen alleen de fysieke factoren op die we belangrijk vinden, " zei ze. "Als door het gebruik van ODEM de simulaties hun overeenstemming met experimenten verbeteren, het betekent dat de hypothese juist was. Als ze dat niet doen, dan weten we dat er ingrediënten ontbreken."

De onderzoekers ontdekten dat hun techniek onverwachte moleculaire eigenschappen kan onthullen. Tijdens het testen van hun algoritme, ontdekten de onderzoekers een nieuw detail over het vouwmechanisme van FiP35, een gemeenschappelijk WW-domeineiwit dat een stuk grotere signalerings- en structurele eiwitten is. FiP35, met slechts 35 aminozuren, is goed begrepen en wordt vaak gebruikt in vouwstudies.

Het ODEM-model van FiP35, gebaseerd op experimentele gegevens van gesimuleerde FRET-resultaten, onthulde verschillende regio's waar gelokaliseerde frustratie veranderingen in het vouwproces dwong. Hun analyse toonde aan dat de interacties belangrijk zijn voor het proces en waarschijnlijk evolutionair geconserveerd, maar ze zeiden dat de gegevens die tot die conclusie leidden nooit zouden zijn verschenen als de gesimuleerde FRET-gegevens niet in het grofkorrelige model waren gebruikt.

"Nu schalen we het op naar grotere systemen, zoals eiwitten met 400 residu's, ongeveer 10 keer groter dan ons testeiwit, Chen zei. "Je kunt geen volledige atoomsimulaties doen van deze grote bewegingen en lange tijdschalen, maar als je 10 of 11 iteraties van een grofkorrelig model doet met ODEM, ze duren maar een paar uur. Dat is een enorme vermindering van de tijd die iemand nodig heeft om redelijke resultaten te zien."