Veel belangrijke eiwitten in het menselijk lichaam hebben ijzerzwavelclusters nodig, kleine structuren gemaakt van ijzer- en zwavelatomen, om correct te kunnen functioneren. Onderzoekers van het National Cancer Institute (NCI), de National Institutes of Health (NIH) en de University of Kentucky hebben ontdekt dat verstoringen in de constructie van ijzer-zwavelclusters kunnen leiden tot de ophoping van vetdruppeltjes in bepaalde cellen. Deze bevindingen, die zal worden gepubliceerd in het nummer van 25 mei van de Tijdschrift voor biologische chemie , geven aanwijzingen over de biochemische oorzaken van aandoeningen zoals niet-alcoholische leververvetting en heldercellig niercarcinoom.

"IJzerzwavelclusters zijn delicaat en vatbaar voor schade in de cel, " zei Daniël Crooks, de postdoctorale fellow die de nieuwe studie leidde. "Om deze reden, de cellen in ons lichaam bouwen voortdurend nieuwe ijzer-zwavelclusters."

Crooks begon de enzymen te bestuderen die ijzer-zwavelclusters bouwen tijdens zijn afstudeeronderzoek in het laboratorium van Tracey Rouault aan het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development van de NIH. Mutaties in een van deze enzymen kunnen ISCU-myopathie veroorzaken, een erfelijke aandoening waarbij patiënten, ondanks dat hij sterk en gezond lijkt, kan niet langer dan een korte tijd sporten zonder pijn en zwakte te voelen.

Daarom, het was Crooks duidelijk dat een levenslang tekort aan ijzer-zwavelclusters ingrijpende veranderingen veroorzaakte in de manier waarop cellen energie verwerkten. Maar hij vroeg zich af wat er precies gebeurde in een cel in de eerste ogenblikken nadat er iets mis was gegaan met de productie van ijzerzwavelclusters. Welke van de vele eiwitten die ijzer-zwavelclusters nodig hebben, werden als eerste aangetast, en welk effect had dit op de celstofwisseling?

Crooks ontwikkelde experimentele methoden om de productie van ijzer-zwavelclusters in cellen abrupt te stoppen en om te volgen wat er gebeurt met hoe deze cellen glucose verwerken. Gewoonlijk, over een reeks metabolische stappen, cellen zouden glucose omzetten in energie. Maar zonder ijzer-zwavelclusters, een enzym genaamd aconitase dat een van de stappen in dit proces uitvoert, werkt niet. Als resultaat, de cellen accumuleerden snel een intermediair metabolisch product genaamd citraat, die uiteindelijk werd omgezet in vetdruppels.

Overmatige ophoping van vetten in weefsels waar ze normaal niet worden gevonden, is een kenmerk van talrijke ziekten, waaronder niet-alcoholische leververvetting, een risicofactor voor cirrose en leverkanker. Deze bevindingen suggereren dat deze toestand kan worden veroorzaakt door storingen in de productie van ijzer-zwavelclusters, bijvoorbeeld door cellulaire stressoren of blootstelling aan toxines.

"We hopen dat de mensen die zo hard werken aan niet-alcoholische leververvetting, onze paper nuttig zullen vinden voor hun onderzoek, ' zei Rouault.

oplichters, werkzaam in het laboratorium van chirurg en wetenschapper W. Marston Linehan bij NCI, onderzoekt nu de rol van de vorming van ijzer-zwavelclusters en de functie van aconitase bij kankers, bijvoorbeeld clear cell carcinomen. Verschillende vormen van kanker worden vaak gekenmerkt door overmatige vetophoping in cellen. In feite, deze opeenhoping van lipidedruppeltjes is waar clear cell carcinomen hun naam aan ontlenen:wanneer een plakje van zo'n tumor op een glaasje wordt gefixeerd en de eiwitten worden gekleurd, de grote gebieden met lipidenophoping in de cellen zien er transparant uit.

"We willen echt kijken naar het begin van kanker... om te begrijpen of de lipiden werden gevormd uit glucose of andere brandstoffen en of de lipiden belangrijk zijn voor pathogenese, of dat het gewoon omstanders zijn die zich vormen als reactie op metabolische herprogrammering, wat waarschijnlijk een verstoring van de activiteiten van ijzerzwavelproteïne omvat, ', zei Krok.