In een artikel gepubliceerd in Natuurcommunicatie op 3 oktober, een groep wetenschappers uit Brazilië en Frankrijk beschrijft een nieuwe strategie die nuttig zou kunnen zijn voor de behandeling van infecties door resistente pathogenen.

Het project is gericht op het verhogen van de efficiëntie van de bestrijding van de bacil-bacteriën - dit zijn staafvormige of cilindrische bacteriën die verschillende soorten omvatten die ziekten bij mensen veroorzaken, zoals Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa en Helicobacter pylori.

"Onze bevindingen effenen de weg voor de ontwikkeling van antibiotica die een heel ander werkingsmechanisme hebben dan de medicijnen die tegenwoordig worden gebruikt, " zei Andréa Dessen, coördinator van het project. Dessen doet onderzoek aan het Institute of Structural Biology (IBS) in Grenoble, Frankrijk, en ook in het National Bioscience Laboratory (LNBio) in Campinas, staat São Paulo, Brazilië.

Door de wetenschappelijke kennis te verbeteren van de processen die verband houden met de vorming van bacteriële celwanden - halfharde structuren die het hele micro-organisme omhullen en essentieel zijn voor zijn overleving - onderzocht het project manieren om bacteriën van het bacillus-type kwetsbaarder te maken en niet in staat om zich voort te planten.

"De celwand is een gaas als een visnet dat grotendeels bestaat uit peptidoglycaan, een gepolymeriseerd mengsel van suikers en aminozuren geassocieerd met peptiden, Dessen legt uit. "Het beschermt de bacterie tegen verschillen in osmotische druk en zorgt ervoor dat de cel de juiste vorm krijgt. Het bevat ook verschillende factoren van virulentie [moleculen die bacteriën helpen de afweer van het immuunsysteem te omzeilen en gastheercellen te infecteren]."

Kort na de celdeling, bepaalde bacillen-eiwitten moeten binden om ervoor te zorgen dat dochtercellen celwanden hebben met de juiste langwerpige vorm. Deze binding vormt een multi-eiwitcomplex dat het elongasome wordt genoemd. De groep slaagde er voor het eerst in het centrale deel van het complex gevormd door eiwitten PBP2 en MreC te isoleren en de driedimensionale structuur ervan op te helderen.

Om dit te doen, ze gebruikten röntgendiffractiekristallografie, een techniek die bestaat uit het kristalliseren van eiwitten en het observeren hoe het kristal een bundel invallende röntgenstralen verstrooit. "Op deze manier, het was mogelijk om te begrijpen hoe de twee moleculen op elkaar inwerken en manieren te bedenken om deze interactie te remmen, ' zei Dessen.

De volgende stap was het ontwikkelen van mutante versies van MreC met veranderingen in de aminozuren die zich in het gebied van het grensvlak met PBP2 bevinden. In vitro-assays toonden aan dat het gemodificeerde eiwit niet langer in staat was om te interageren met PBP2 om het complex te vormen.

Stammen van de bacterie H. pylori, genetisch gemodificeerd om het mutante eiwit MreC tot expressie te brengen, werden geproduceerd in samenwerking met onderzoekers van het Franse Pasteur Instituut. De groep ontdekte dat wanneer deze micro-organismen in een kweekschaal werden geplaatst om te groeien, ze waren niet in staat om de capsulevorm te krijgen en stierven snel. "De wijziging aan MreC had echt invloed op de vorm van de celwand, " Zei Dessen. "Dus het experiment bewees het belang van het PBP2-MreC-complex voor de verlenging van de wand en de overleving van bacillen. Deze kennis kan worden gebruikt om moleculen te zoeken die in staat zijn om de interactie tussen deze eiwitten te onderbreken en zo de bacil te doden."

In principe, de strategie is alleen effectief tegen soorten met langwerpige celwanden. Deze groep omvat Acinetobacter baumannii, die de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) vandaag als een van de gevaarlijkste pathogenen beschouwt omdat het resistent is geworden tegen de meeste beschikbare medicijnen. Een andere grote bedreiging volgens Dessen, is de soort Klebsiella pneumoniae, die ook een elongasoom heeft. "Een vrouw die onlangs in het ziekenhuis werd opgenomen in de VS stierf aan infectie door een stam van K. pneumoniae die resistent is tegen 26 verschillende antibiotica. Het probleem van resistente bacteriën is ernstig en heeft noch de regeringen noch de farmaceutische industrie de juiste aandacht gekregen. We kunnen er niet meer omheen, ' zei Dessen.