Glaucoom is een ernstige ziekte die gepaard gaat met verhoogde intraoculaire druk, leidt vaak tot blindheid. Eén behandeling is het verminderen van de afscheiding van kamerwater in het ciliaire lichaam van het oog door de activiteit van speciale enzymen, koolzuuranhydrasen genaamd, te remmen. Russische wetenschappers van de RUDN University hebben nieuwe verbindingen ontworpen die de intraoculaire druk effectief kunnen verminderen door isovormselectieve remming van humaan koolzuuranhydrase. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Bio-organische chemie .

Het onderzoek is gericht op benzeensulfonamidederivaten met een 1, 2, 4-oxadiazoolgroep. "Het was de eerste keer dat deze verbindingen werden beschouwd als potentiële remmers van humaan koolzuuranhydrase. Beheersing van de activiteit van het enzym in ciliaire processen met behulp van deze verbinding, we kunnen de intraoculaire druk normaliseren, " zegt Anton Shetnev, een van de auteurs van het artikel van de RUDN University.

Koolzuuranhydrasen omvatten een familie van wijdverbreide enzymen die de onderlinge omzetting van CO2-bicarbonaat in alle weefsels van het menselijk lichaam vergemakkelijken. Hun functie is het katalyseren van de omkeerbare hydratatie van kooldioxide, die bicarbonaatanion en een proton produceert. Deze eenvoudige biochemische reactie staat centraal bij het reguleren van de pH in de intra- en extracellulaire ruimte in verschillende weefsels en organen. Opgemerkt moet worden dat koolzuuranhydrase wordt uitgevoerd door 15 isovormen (iso-enzymen) die in verschillende weefsels zijn gelokaliseerd en enigszins verschillen in de architectuur van de actieve plaats. Op sulfonamide gebaseerde remmers binden aan het prothetische zink-ion in de katalytische holte, waardoor de activiteit van het enzym wordt onderdrukt, die kan worden omschreven als een "key-lock" interactie. De meeste bekende koolzuuranhydraseremmers kunnen worden vergeleken met een hoofdsleutel die elk slot-enzym (alle isovormen) van de overeenkomstige familie opent.

Aangezien de affiniteit niet-selectief is (dat wil zeggen, er is geen sleuteldraad die precies in de groeven komt), zo'n middel kan veel ongewenste effecten veroorzaken. Bij het ontwikkelen van een kandidaat-geneesmiddel, ofwel de potentie van selectiviteit van de remmer zijn cruciaal. Dit laatste zou kunnen worden bereikt door kleine moleculen te ontwerpen die sulfonamide bevatten en een geschikte moleculaire periferie hebben. Onze studie toont aan dat door het bevestigen van een gesubstitueerde oxadiazoolring aan het benzeensulfonamidefragment, aanzienlijke verbetering van de potentie en selectiviteit van de remming kan worden bereikt, wat suggereert dat deze steiger veelbelovend is voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen glaucoom.

"We zullen de selectiviteit van onze remmers in de volgende stadia van ons werk blijven verbeteren. We moeten onderzoek doen gericht op verdere modificatie van de verbindingen om de affiniteit alleen voor de doel-isovormen te maximaliseren, regulerende intraoculaire druk, wat een grote uitdaging is, ’, besluit Anton Shetnev.