Een onderzoekssamenwerking tussen A*STAR en de Universiteit van Oxford heeft geleid tot een eenvoudige en efficiënte aanpak voor het samenstellen van organische moleculen die veelbelovend zijn als therapeutische geneesmiddelen. Het team baseerde zich op een strategie die de voorkeur geniet van de farmaceutische industrie, het bedenken van een synthetische route naar een geavanceerd tussenproduct dat, laat in de synthese, kunnen worden gediversifieerd in vijf doelmoleculen.

"Late-stage divergentie van een veelzijdig tussenproduct maakt snelle toegang mogelijk tot een breed scala aan medicijnachtige moleculen voor het ontdekken van medicijnen, " legt Jayasree Seayad van het A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences uit, die samen met Darren Dixon uit Oxford het werk leidde.

Het team gebruikte een door iridium gekatalyseerde reactie om vijf verschillende leden van een familie van natuurlijk voorkomende moleculen - aspidosperma-alkaloïden - te synthetiseren, afkomstig van een bloeiende plant die endemisch is in Zuid-Amerika. Dankzij hun methode kon elk doelmolecuul in minder dan tien stappen worden gesynthetiseerd, van eenvoudige, gemakkelijk verkrijgbare materialen.

Cruciaal voor de synthese was de creatie van een geschikt geavanceerd tussenproduct. Het team koos een stikstof- en zuurstofbevattende cyclische verbinding die bekend staat als een -lactam. Behandeling met de iridiumkatalysator en een reductiemiddel, verwijderde het zuurstofatoom van deze stabiele verbinding, helpen om het om te zetten in een zeer reactief enamine. Het enaminemolecuul reageerde vervolgens met zijn eigen staart, het triggeren van een cascade van bindingsvormende reacties om een ​​pentacyclisch doelmolecuul genaamd minovine en een quadracyclisch natuurlijk product vincaminorine te produceren.

"Het enamine-tussenproduct ondergaat twee verschillende reactieroutes op een cascademanier om twee skeletachtig verschillende natuurlijke alkaloïden in een enkele pot te vormen." zegt Seayad.

Door eenvoudig te maken, veranderingen in één stap in het stabiele δ-lactam geavanceerde tussenproduct voordat het wordt omgezet in het reactieve enamine, het team kon ook verschillende andere aspidosperma-alkaloïden synthetiseren.

Zoals bij elk complex organisch molecuul, elk van de doelmoleculen die door het team zijn gemaakt, kan in twee mogelijke vormen voorkomen, bekend als enantiomeren, die spiegelbeelden zijn. Eén vorm komt voor in de natuur, terwijl de andere dat niet is - en beide vertonen heel verschillende chemische reacties.

Om met het lichaam om te gaan zoals bedoeld, de meeste van dergelijke geneesmiddelmoleculen worden ook geproduceerd in een enkelvoudige enantiomeervorm. Momenteel, de benadering van het team produceert beide mogelijke enantiomeren in gelijke hoeveelheden. "De volgende stap in ons werk zal zijn om deze synthetische strategie uit te breiden om deze natuurlijke alkaloïden selectief te synthetiseren, ' zegt Seayad.