Autofagie is een fundamenteel cellulair proces dat een cruciale rol speelt bij het handhaven van cellulaire homeostase, remodellering en overleving. Het omvat de afbraak en recycling van beschadigde organellen, eiwitten en andere cellulaire componenten. Een team van onderzoekers onder leiding van professor Noboru Mizushima van de Universiteit van Tokio en het RIKEN Center for Integrative Medical Sciences heeft nu de gedetailleerde moleculaire mechanismen van selectieve autofagie bij zoogdieren in kaart gebracht en ontdekt hoe infectie met SARS-CoV-2 dit proces kan verstoren.

Autofagie is een meerstapsproces dat strak wordt gereguleerd door verschillende eiwitten. Het team concentreerde zich op een specifiek type selectieve autofagie genaamd LC3-geassocieerde fagocytose (LAP), wat vooral belangrijk is voor de verwijdering van beschadigde organellen en pathogenen. Ze gebruikten een combinatie van geavanceerde beeldvormingstechnieken, biochemische testen en genetische analyses om de moleculaire gebeurtenissen die betrokken zijn bij LAP te ontleden.

Hun bevindingen onthulden de opeenvolgende rekrutering en activering van belangrijke eiwitten die LAP orkestreren. Het proces begint met de herkenning en doelgerichtheid van beschadigde organellen door specifieke receptoren. Dit leidt tot de vorming van een isolatiemembraan rond de beschadigde lading, dat vervolgens uitzet en uitgroeit tot een autofagosoom. Het autofagosoom versmelt uiteindelijk met lysosomen, wat resulteert in de afbraak en recycling van het verzwolgen materiaal.

De onderzoekers ontdekten ook dat SARS-CoV-2-infectie LAP kan verstoren door zich te richten op belangrijke componenten van de LAP-machinerie. Het virus kaapt de LAP-route om de toegang tot de gastheercellen te vergemakkelijken en immuundetectie te omzeilen. Deze ondermijning van LAP draagt ​​bij aan de pathogeniteit van SARS-CoV-2 en zou de waargenomen cellulaire schade en ontregeling van de immuunresponsen bij COVID-19-patiënten kunnen verklaren.

"Ons uitgebreide begrip van LAP biedt nieuwe inzichten in cellulaire kwaliteitscontrolemechanismen en suggereert potentiële therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van ziekten die verband houden met autofagiedisfunctie", zegt professor Mizushima. “Bovendien werpt de ontdekking van SARS-CoV-2 die LAP verstoort licht op de virale pathogenese en zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe antivirale strategieën.”

Dit onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cell Biology, benadrukt het belang van het begrijpen van de moleculaire basis van cellulaire processen bij gezondheid en ziekte. Door de gedetailleerde mechanismen van selectieve autofagie en de verstoring ervan door SARS-CoV-2 op te helderen, maken de bevindingen van het team de weg vrij voor toekomstige therapeutische interventies die zich richten op autofagie-gerelateerde routes.