DNA-schade kan optreden als gevolg van verschillende factoren, zoals milieutoxines, straling of fouten tijdens DNA-replicatie. Om de integriteit en stabiliteit van het genoom te garanderen, hebben cellen ingewikkelde DNA-reparatiemechanismen ontwikkeld. Hier zijn enkele belangrijke mechanismen die betrokken zijn bij DNA-reparatie en hoe cellen deze reguleren:

1. DNA-schadedetectie:

Cellen hebben gespecialiseerde eiwitten die het DNA voortdurend controleren op schade. Wanneer DNA-schade optreedt, binden deze sensoreiwitten zich aan de beschadigde plaats, waardoor het DNA-reparatieproces wordt gestart.

2. DNA-reparatieroutes:

Er zijn verschillende DNA-reparatieroutes, elk gespecialiseerd in het repareren van specifieke soorten DNA-schade. De keuze voor het hersteltraject is afhankelijk van de aard en omvang van de schade.

a) Base Excision Repair (BER):BER repareert schade aan individuele basen, zoals oxidatieve schade of alkylering.

b) Nucleotide Excision Repair (NER):NER verwijdert omvangrijke DNA-laesies veroorzaakt door UV-straling of bepaalde chemicaliën.

c) Mismatch Repair (MMR):MMR corrigeert fouten die optreden tijdens DNA-replicatie, waardoor de betrouwbaarheid van het nieuw gesynthetiseerde DNA wordt gegarandeerd.

d) Homologe recombinatie (HR):HR repareert dubbelstrengsbreuken door een onbeschadigde homologe DNA-sequentie als matrijs te gebruiken.

e) Niet-homologe eindverbinding (NHEJ):NHEJ verbindt gebroken DNA-uiteinden rechtstreeks, vaak met enig verlies van genetische informatie.

3. Regulatie van DNA-reparatie:

Cellen reguleren de DNA-reparatieroutes strak om de genomische stabiliteit te behouden en overmatige reparatieactiviteiten te voorkomen die tot mutaties zouden kunnen leiden. Hier zijn enkele reguleringsmechanismen:

a) Controlepunten van de celcyclus:DNA-schade kan controlepunten van de celcyclus activeren, waardoor de voortgang van de cel door de celcyclus wordt gestopt, zodat er voldoende tijd is voor herstel vóór replicatie of deling.

b) DNA-reparatie-eiwitten:De expressie en activiteit van DNA-reparatie-eiwitten worden gereguleerd door verschillende cellulaire signalen, waaronder de DNA-schade zelf. Sommige eiwitten die betrokken zijn bij DNA-reparatie worden constitutief tot expressie gebracht, terwijl andere worden geïnduceerd als reactie op DNA-schade.

c) Post-translationele modificaties:DNA-reparatie-eiwitten kunnen post-translationele modificaties ondergaan, zoals fosforylering, acetylering of ubiquitinatie, die hun activiteit, stabiliteit en interacties met andere eiwitten moduleren.

d) Signaalroutes:DNA-schade activeert specifieke signaalroutes, zoals de DNA-schaderespons (DDR)-route, die DNA-reparatie, celcycluscontrolepunten en andere cellulaire reacties op DNA-schade coördineert.

Over het geheel genomen maken cellen gebruik van geavanceerde regulerende mechanismen om efficiënt en accuraat herstel van beschadigd DNA te garanderen, waardoor de integriteit van het genoom behouden blijft en de cellulaire homeostase behouden blijft. Ontregeling van DNA-reparatieroutes kan leiden tot genomische instabiliteit en bijdragen aan verschillende menselijke ziekten, waaronder kanker en genetische aandoeningen.