Onderzoekers hebben geavanceerde beeldvormingstechnieken gebruikt om het ingewikkelde mechanisme te ontcijferen waarmee DNA zich strak om nucleosomen wikkelt, de organiserende eenheden van genetisch materiaal in celkernen. Deze ontdekking werpt licht op een fundamenteel aspect van genregulatie en zou kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën voor ziekten die verband houden met DNA-verpakkingsstoornissen.

Eiwitten die histonen worden genoemd, fungeren als spoelen waarrond DNA slingert en nucleosomen vormen. Het proces van DNA-verpakking is cruciaal voor het compact verpakken van de enorme hoeveelheid genetische informatie binnen de beperkte ruimte van celkernen. Verstoringen van deze verpakking kunnen leiden tot defecten in genexpressie en verschillende ziekten.

Met behulp van een geavanceerde techniek die bekend staat als cryo-elektronenmicroscopie hebben onderzoekers nu gedetailleerde driedimensionale beelden van nucleosomen verkregen. Door DNA-sequenties en histon-modificaties te manipuleren, identificeerden ze de belangrijkste kenmerken die de DNA-verpakking bepalen. Hun bevindingen worden gerapporteerd in het tijdschrift Nature Communications.

"We hebben belangrijke interacties blootgelegd die reguleren hoe strak DNA rond nucleosomen slingert. Dit verbeterde begrip zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om de DNA-verpakking te controleren en mogelijk afwijkingen in de genexpressie te corrigeren die verband houden met ziekten zoals kanker en ontwikkelingsstoornissen", zegt dr. Hiroshi Kimura, een postdoctoraal onderzoeker. onderzoeker bij het RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research en de hoofdauteur van het onderzoek.

Het onderzoeksteam gebruikte een soort cryo-elektronenmicroscopie genaamd cryo-elektronentomografie, die de reconstructie van driedimensionale structuren uit bevroren monsters mogelijk maakt. Hierdoor konden ze nucleosomen in een bijna natuurlijke staat in intacte cellen observeren.

Uit hun analyse bleek dat het linker-DNA dat aangrenzende nucleosomen verbindt, de DNA-verpakking beïnvloedt. Ze ontdekten dat lange linker-DNA's een strakkere DNA-wikkeling bevorderen, terwijl korte linker-DNA's resulteren in een lossere wikkeling.

"Onze bevindingen benadrukken het belang van het in aanmerking nemen van de lengte van het linker-DNA bij het begrijpen van de structuur en functie van nucleosoom", aldus Dr. Kimura.

De onderzoekers ontdekten ook dat bepaalde histonmodificaties, met name de methylering van histon H3, de DNA-verpakking beïnvloeden. Deze wijziging, die vaak wordt geassocieerd met genuitschakeling, maakt de DNA-wikkeling losser.

"Deze resultaten bieden nieuwe inzichten in hoe histonmodificaties de nucleosoomdynamiek en de chromatinestructuur reguleren", zegt dr. Hiroaki Shinkai, senior onderzoeker bij het RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research en senior auteur van de studie.

Het team hoopt dat hun bevindingen zullen bijdragen aan een dieper begrip van genregulatie en de weg zullen vrijmaken voor de ontwikkeling van therapeutische interventies gericht op DNA-verpakkingsstoornissen.