Antistollingsbehandelingen zijn van cruciaal belang voor de behandeling van veel aandoeningen, zoals hartziekten, beroertes en veneuze trombose. De huidige opties brengen echter een inherent risico met zich mee op ernstige bloedingen als gevolg van trauma of onvoorziene gebeurtenissen. Een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) en de Universiteit van Sydney heeft een nieuw antistollingsmiddel ontwikkeld, ontworpen om een ​​on-demand omkeerbare activiteit te hebben, met een snelwerkend 'tegengif'.

Deze aanpak zou een revolutie teweeg kunnen brengen in het gebruik van anticoagulantia bij operaties of andere toepassingen. Het mechanisme van activering en deactivering van het actieve bestanddeel zou ook kunnen worden gebruikt bij immunotherapie. Deze resultaten zijn gepubliceerd in Nature Biotechnology .

Anticoagulantia zijn essentieel voor de behandeling van vele aandoeningen, zoals hartziekten, beroertes en veneuze trombose. De huidige behandelingsopties, zoals heparine en warfarine, hebben echter grote nadelen, waaronder de noodzaak van regelmatige monitoring van de bloedstolling en het risico op ernstige bloedingen in geval van een overdosis of trauma. Ongeveer 15% van de spoedeisende ziekenhuisbezoeken wegens bijwerkingen van geneesmiddelen zijn te wijten aan complicaties bij antistollingsbehandelingen (naar schatting 235.000 gevallen/jaar in de VS), wat het belang benadrukt van het ontwikkelen van nieuwe, veiligere en effectievere therapeutische opties.

De groep onder leiding van Nicolas Winssinger, professor op de afdeling organische chemie aan de UNIGE Faculteit Wetenschappen, heeft in samenwerking met Richard Payne, professor aan de Universiteit van Sydney, onlangs een nieuw antistollingsmiddel ontwikkeld met een ‘tegengif’ om de werking ervan om te keren. snel en specifiek effect.

Dit nieuwe actieve ingrediënt bestaat uit twee moleculen die zich richten op verschillende plaatsen van trombine, een eiwit waarvan de werking centraal staat bij de bloedstolling. Na binding aan trombine combineren deze twee moleculen de activiteit ervan, waardoor het stollingseffect wordt verminderd. Het tegengif komt tussenbeide door deze twee moleculen te dissociëren, waardoor de werking van het actieve ingrediënt wordt geneutraliseerd.

“Deze doorbraak gaat verder dan de ontwikkeling van een nieuw antistollingsmiddel en het bijbehorende tegengif. De voorgestelde supramoleculaire aanpak is opmerkelijk flexibel en kan gemakkelijk worden aangepast aan andere therapeutische doelen. Ze is bijzonder veelbelovend op het gebied van immunotherapie”, legt Winssinger uit, die leiding gaf aan het onderzoek.

Dit nieuwe antistollingsmiddel zou een betrouwbaardere en gemakkelijker te gebruiken optie kunnen bieden voor chirurgische ingrepen. Heparine, dat op dit gebied veel wordt gebruikt, is een mengsel van polymeren van verschillende lengtes, gewonnen uit varkensdarm. Het resultaat is een zeer variabele werking, waarbij stollingstesten tijdens de operatie nodig zijn. Het nieuwe synthetische antistollingsmiddel ontwikkeld door UNIGE zou kunnen helpen bij het oplossen van de problemen van zuiverheid en beschikbaarheid die verband houden met heparine.

Een van de doorbraken in dit werk ligt in het gebruik van peptidenucleïnezuur (PNA) om de twee moleculen die aan trombine binden te verbinden. Twee strengen PNA kunnen samenkomen via relatief zwakke bindingen die gemakkelijk te verbreken zijn. Het onderzoeksteam heeft aangetoond dat het door het introduceren van correct aangewezen strengen vrij PNA mogelijk is om de twee trombinebindende moleculen die met elkaar geassocieerd zijn, te dissociëren. De vrije PNA-streng deactiveert dus de werking van het medicijn. Dit is een belangrijke innovatie op dit gebied.

Naast het probleem van antistolling zou dit supramoleculaire concept van het activeren/deactiveren van het actieve bestanddeel van groot belang kunnen zijn op het gebied van immunotherapie, met name voor CAR-T-therapieën. Hoewel CAR-T-therapieën de afgelopen jaren belangrijke vooruitgang hebben geboekt bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker, gaat het gebruik ervan gepaard met een aanzienlijk risico op een overreactie van het immuunsysteem (cytokinestorm), die levensbedreigend kan zijn. Het vermogen om een ​​behandeling met een toegankelijk tegengif snel te deactiveren zou daarom een ​​cruciale vooruitgang kunnen betekenen in het verbeteren van de veiligheid en werkzaamheid van deze therapieën.

Meer informatie: Ontwikkeling van supramoleculaire anticoagulantia met on-demand omkeerbaarheid, Natuurbiotechnologie (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02209-z

Journaalinformatie: Natuurbiotechnologie

Aangeboden door Universiteit van Genève