WEHI-onderzoekers bestuderen 'nanobodies' - kleine immuuneiwitten gemaakt door alpaca's - om te begrijpen of ze effectief kunnen zijn in het blokkeren van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt.

Alpaca's produceren unieke antilichamen, nanobodies genaamd, die heel specifiek aan een eiwit kunnen binden. Het onderzoeksteam ontwikkelt nanobodies die specifiek zijn voor het SARS-CoV-2 'spike'-eiwit, die uit het oppervlak van het virus steekt en het virus in staat stelt te binden en menselijke cellen binnen te dringen.

Het team hoopt dat de ontwikkeling van nanobodies tegen het 'spike'-eiwit een belangrijke stap kan zijn in de richting van nieuwe op antilichamen gebaseerde 'biologische' therapieën voor de behandeling van COVID-19.

Dit nanobody-programma tegen COVID-19 maakt deel uit van een door een consortium geleide inspanning die de expertise van Victoriaanse en Australische academische en industriële leiders op het gebied van infectieziekten en antilichaamtherapie samenbrengt bij WEHI, het Doherty Instituut, CSL, Affiniteit Bio, CSIRO, het Burnet Instituut en het Kirby Instituut.

Nanobodies – de bouwstenen voor op antilichamen gebaseerde therapieën

Antilichamen zijn belangrijke infectiebestrijdende eiwitten in ons immuunsysteem. Een belangrijk aspect van antilichamen is dat ze sterk en specifiek binden aan een ander eiwit, zei universitair hoofddocent Wai-Hong Tham, die het onderzoek leidt bij WEHI.

"Op antilichamen gebaseerde therapieën - of 'biologische geneesmiddelen' - maken gebruik van deze eigenschap van antilichamen, gebruik maken van een antilichaam dat specifiek bindt aan een eiwit dat betrokken is bij ziekte. In ons geval, we willen een therapie ontwikkelen die zich bindt aan het 'spike'-eiwit van het SARS-CoV-2-virus, die het gebruikt om in menselijke cellen te komen. Deze antilichamen kunnen voorkomen dat het virus zich bindt aan de menselijke receptor genaamd ACE2, waardoor de infectiecyclus van COVID-19 wordt gestopt, " ze zei.

Een eigenaardigheid van het alpaca-immuunsysteem maakt alpaca-antilichamen een belangrijke hulpbron in dit project.

"Alpaca's maken unieke antistoffen, die kleiner zijn dan conventionele antilichamen. Conventionele antilichamen zijn samengesteld uit twee immunoglobine - zware ketens en lichte ketens - terwijl alpaca's de meerderheid vormen van antilichamen die de lichte ketens missen. Nanobodies zijn in het laboratorium gemaakte antilichaamfragmenten van het enige domein van de zware keten dat vreemde eiwitten herkent. Deze binden heel specifiek aan hun doeleiwit en zijn stabieler dan andere antilichamen, ', zegt universitair hoofddocent Tham.

Om nanobodies tegen SARS-CoV-2 te genereren, een groep alpaca's in regionaal Victoria wordt geïmmuniseerd met een synthetisch, niet-besmettelijke, onderdeel van het SARS-CoV-2 'spike'-eiwit.

"Het synthetische 'spike'-eiwit is niet besmettelijk en veroorzaakt geen ziekte bij de alpaca's, maar het stelt de alpaca's in staat nanobodies te ontwikkelen. ', zegt universitair hoofddocent Tham.

"We kunnen dan de gensequenties die coderen voor de nanobodies extraheren en deze gebruiken om miljoenen soorten nanobodies in het laboratorium te produceren en vervolgens degene selecteren die binden aan het 'spike'-eiwit."

"We vergelijken deze nanobodies nu om te ontdekken welke het meest effectief zijn in het binden van het 'spike'-eiwit en het blokkeren van het virus om cellen binnen te dringen. Deze antilichamen kunnen de ontwikkeling van nieuwe behandelingen tegen COVID-19 mogelijk maken."

ANSTO's Australische Synchrotron was een cruciale hulpbron in het project, waardoor het onderzoeksteam in kaart kon brengen aan welke delen van het 'spike'-eiwit de nanobodies bonden en hoe dit van invloed was op het vermogen van het virus om zich aan zijn menselijke receptor te binden.

Antilichaamtherapieën gebruiken om COVID-19 te behandelen

Antilichaamtherapieën worden al klinisch gebruikt voor ziekten zoals kanker, inflammatoire en auto-immuunziekten.

Ze kunnen zowel worden gebruikt om ziekten te voorkomen als te behandelen en zijn vooral nuttig bij oudere mensen of mensen met een verzwakt immuunsysteem, die mogelijk geen robuuste immuunrespons op een vaccin kunnen opbouwen.

Universitair hoofddocent Tham zei dat op antilichamen gebaseerde therapieën verschilden van vaccins.

"Vaccins lokken een immuunrespons uit om antilichamen te produceren, terwijl op antilichamen gebaseerde therapieën de effectieve antilichamen direct afleveren. Hoewel dit betekent dat de op antilichamen gebaseerde therapieën meteen beginnen te werken, ze zouden geen bescherming op lange termijn bieden. In tegenstelling tot, een vaccin heeft enige tijd nodig om beschermende immuniteit op te bouwen, maar deze immuniteit kan maanden aanhouden, jaren of decennia."

Het onderzoek bevindt zich in een vroeg stadium, maar het team heeft goede hoop dat het zal helpen in de strijd tegen COVID-19.

"We bevinden ons in de vroege stadia van dit onderzoek en er zijn een aantal stappen die moeten worden genomen bij het ontwikkelen van de therapieën, evenals klinische proeven, voordat deze behandeling bij mensen kon worden gebruikt. Maar we hebben goede hoop dat op antilichamen gebaseerde therapieën een mogelijke oplossing voor COVID-19 kunnen bieden en naast andere behandelmethoden kunnen worden gebruikt om deze wereldwijde pandemie te bestrijden, ', zegt universitair hoofddocent Tham.

"Hoewel we nog niet zeker weten wanneer deze behandelingen voor COVID-19 beschikbaar zullen zijn voor het publiek, we werken er hard aan om deze zo snel mogelijk veilig beschikbaar te stellen. Ik heb nog nooit groepen mensen op zo'n gepassioneerde en collaboratieve manier wetenschappelijk zien mobiliseren."