Onderzoekers van de Ohio State University werken aan een nieuwe manier om medicijnresistente kanker te behandelen die de oude Grieken zouden goedkeuren - alleen is het geen Trojaans paard, maar DNA dat de binnenvallende kracht verbergt.

In dit geval, de binnenvallende kracht is een veel voorkomend medicijn tegen kanker.

Bij laboratoriumtesten, leukemiecellen die resistent waren geworden tegen het medicijn, namen het op en stierven toen het medicijn werd verborgen in een capsule gemaakt van opgevouwen DNA.

Eerder, andere onderzoeksgroepen hebben dezelfde verpakkingstechniek gebruikt, bekend als "DNA-origami, " om medicijnresistentie in solide tumoren te verijdelen. Dit is de eerste keer dat onderzoekers hebben aangetoond dat dezelfde techniek werkt op medicijnresistente leukemiecellen.

De onderzoekers zijn inmiddels begonnen met het testen van de capsule bij muizen, en hopen binnen een paar jaar door te gaan met kankeronderzoeken bij mensen. Hun eerste resultaten verschijnen in het tijdschrift Klein .

De studie omvatte een preklinisch model van acute myeloïde leukemie (AML) dat resistentie heeft ontwikkeld tegen het medicijn daunorubicine. specifiek, wanneer moleculen van daunorubicine een AML-cel binnenkomen, de cel herkent ze en pompt ze via openingen in de celwand weer naar buiten. Het is een resistentiemechanisme dat co-auteur John Byrd van het Wexner Medical Center van de Ohio State University bestudeert in vergelijking met pomppompen die water uit een kelder halen.

Hij en Carlos Castro, universitair docent werktuigbouwkunde, een samenwerking leiden gericht op het verbergen van daunorubicine in een soort moleculair Trojaans paard dat de pompen kan omzeilen zodat ze het medicijn niet uit de cel kunnen stoten.

"Kankercellen hebben nieuwe manieren om weerstand te bieden aan medicijnen, zoals deze pompen, en het opwindende deel van het op deze manier verpakken van het medicijn is dat we die afweermechanismen kunnen omzeilen, zodat het medicijn zich ophoopt in de kankercel en ervoor zorgt dat het sterft, " zei Byrd, hoogleraar interne geneeskunde en directeur van de afdeling Hematologie. "Mogelijk, we kunnen deze structuren ook zo aanpassen dat ze selectief medicijnen aan kankercellen leveren en niet aan andere delen van het lichaam waar ze bijwerkingen kunnen veroorzaken."

"DNA-origami-nanostructuren hebben veel potentieel voor medicijnafgifte, niet alleen voor het maken van effectieve voertuigen voor medicijnafgifte, maar het mogelijk maken van nieuwe manieren om medicijnafgifte te bestuderen. Bijvoorbeeld, we kunnen de vorm of mechanische stijfheid van een structuur heel precies variëren en zien hoe dat de toegang tot cellen beïnvloedt, " zei Castro, directeur van het Laboratorium voor Nano-engineering en Biodesign.

Bij testen, vonden de onderzoekers dat AML-cellen, die eerder resistentie tegen daunorubicine hadden vertoond, medicijnmoleculen effectief geabsorbeerd wanneer ze verborgen waren in kleine staafvormige capsules gemaakt van DNA. Onder de microscoop, de onderzoekers volgden de capsules in de cellen met fluorescerende tags.

Elke capsule is ongeveer 15 nanometer breed en 100 nanometer lang - ongeveer 100 keer kleiner dan de kankercellen die ze moeten infiltreren. Met vier holle, open binnenvakken, het lijkt minder op een pil die een mens zou slikken en meer op een langwerpig sintelblok.

Postdoctoraal onderzoeker Christopher Lucas zei dat het ontwerp het beschikbare oppervlak voor het dragen van het medicijn maximaliseert. "De manier waarop daunorubicine werkt, is dat het zich in het DNA van de kankercel nestelt en voorkomt dat het zich vermenigvuldigt. Dus ontwierpen we een capsulestructuur die veel toegankelijke DNA-basenparen zou hebben om in te stoppen. Als de capsule kapot gaat, de medicijnmoleculen worden vrijgemaakt om de cel te laten overstromen."

Het team van Castro heeft de capsules zo ontworpen dat ze sterk en stabiel zijn, zodat ze niet volledig zouden desintegreren en het grootste deel van de medicijnen zouden vrijgeven totdat het te laat was voor de cel om ze weer uit te spugen.

En dat is wat ze zagen met een fluorescentiemicroscoop - de cellen trokken de capsules in de organellen die ze normaal zouden verteren, als het eten was. Toen de capsules kapot gingen, de medicijnen overspoelden de cellen en zorgden ervoor dat ze uiteenvielen. De meeste cellen stierven binnen de eerste 15 uur na inname van de capsules.

Dit werk is de eerste poging voor de ingenieurs in het laboratorium van Castro om een ​​medische toepassing te ontwikkelen voor de DNA-origamistructuren die ze hebben gebouwd.

Hoewel DNA stereotiep de 'bouwstenen van het leven' wordt genoemd, " ingenieurs gebruiken tegenwoordig natuurlijk en synthetisch DNA als letterlijke bouwstenen voor mechanische apparaten. de ingenieurs van Ohio State creëerden kleine scharnieren en zuigers van DNA.

Zoals Castro opmerkte, DNA is een polymeer - zij het een natuurlijk voorkomende - en hij en zijn collega's vormen het tot kleine apparaten, gereedschappen of containers door gebruik te maken van de fysieke interacties van de basen waaruit de polymeerketen bestaat. Ze bouwen ketens van DNA-sequenties die van nature elkaar op bepaalde manieren aantrekken en aan elkaar binden, zodat lang de lange polymeren automatisch opvouwen, of "zelf samenstellen, " in bruikbare vormen.

In het geval van dit DNA Trojaanse paard, gebruikten de onderzoekers het genoom van een gewone bacteriofaag, een virus dat bacteriën infecteert, en synthetische strengen die zijn ontworpen om het bacteriofaag-DNA op te vouwen. Hoewel de opgevouwen vorm een ​​functie vervult, het DNA zelf niet, verklaarde Patrick Halley, een afgestudeerde technische student die dit werk doet om zijn masterdiploma te behalen.

"Een van de moeilijkste dingen om over te brengen wanneer je deze technologie aan mensen introduceert, is dat de DNA-capsule niets anders doet dan een vorm vasthouden. Het is gewoon een statisch, rigide structuur die dingen draagt. Het codeert niet voor eiwitten of doet niets anders waarvan we normaal denken dat DNA doet, ' zei Halley.

In overeenstemming met het idee van de productie van DNA-origami, Castro zei dat hij hoopt een gestroomlijnd en economisch levensvatbaar proces te creëren voor het bouwen van de capsules - en ook andere vormen - als onderdeel van een modulair medicijnafgiftesysteem.

Byrd zei dat de techniek mogelijk zou moeten werken op vrijwel elke vorm van resistente kanker als uit verder onderzoek blijkt dat het effectief kan worden vertaald naar diermodellen, hoewel hij stopte met suggereren dat het zou werken tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën, waar de mechanismen voor resistentie tegen geneesmiddelen kunnen verschillen.