Wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital pakken de antibioticaresistentie van Mycobacterium abscessus (Mab) aan. Deze van nature antibioticaresistente ziekteverwekker komt steeds vaker voor, wat de dringende behoefte aan nieuwe therapieën benadrukt. Om dit aan te pakken, ontwierpen de wetenschappers nieuwe versies van het medicijn spectinomycine die de efflux overwinnen, het belangrijkste mechanisme dat resistentie aandrijft. Het werk is gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Science .

Mab-infecties worden steeds vaker aangetroffen in gezondheidszorgomgevingen. Dergelijke infecties kunnen gevaarlijk zijn voor patiënten met een aangetaste longfunctie, zoals bij cystische fibrose, of bij patiënten die immunologisch aangetast zijn, zoals bij kinderkanker. Deze infecties worden behandeld met lange antibioticakuren en kunnen tot slechte resultaten leiden.

De opkomst van Mab en andere soortgelijke ziekteverwekkers vormt een groeiende en zeer zorgwekkende bedreiging voor de volksgezondheid, omdat er weinig effectieve therapeutische opties zijn en een beperkte pijplijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

"Wij scheikundigen zijn in een race tegen de ziekteverwekkers. We maken sterkere antibiotica en de ziekteverwekkers worden resistenter", zegt corresponderende auteur Richard Lee, Ph.D., St. Jude Department of Chemical Biology and Therapeutics.

Wetenschappers van St. Jude hebben het natuurlijk voorkomende antibioticum spectinomycine aangepast om analogen te creëren, vergelijkbare maar structureel verschillende N-ethyleen-gekoppelde aminomethylspectinomycinen (eAmSPC's). Deze synthetisch gemaakte eAmSPC's zijn tot 64 keer krachtiger tegen Mab dan standaard spectinomycine.

"Door het molecuul opnieuw te ontwerpen door middel van op structuur gebaseerd medicijnontwerp, hebben wij en onze medewerkers het antibioticum aangepast om de activiteit ervan te vergroten," voegde Lee eraan toe.

Efflux overwinnen om een ​​effectiever antibioticum te maken

Door hun werk hebben de wetenschappers het werkingsmechanisme ontrafeld waardoor eAmSPC's effectiever zijn:ze omzeilen efflux. Efflux is het proces dat cellen gebruiken om van een medicijn af te komen (stel je voor dat je water uit een ondergelopen kelder pompt) en is een belangrijk mechanisme waardoor cellen resistent worden tegen therapie.

De N-ethyleen-koppelingsstructuur van de eAmSPC's speelt een cruciale rol in de manier waarop de verbindingen efflux vermijden, wat suggereert dat langere koppelingen de manier wijzigen waarop de verbinding uit de cel wordt gepompt. Dit verschuift uiteindelijk de balans naar hogere concentraties eAmSPC in de cel en verbetert zo de antimicrobiële werkzaamheid.

"In de afgelopen twintig jaar hebben we een enorme toename gezien in het aantal infecties veroorzaakt door niet-tuberculeuze mycobacteriën zoals Mab", zegt co-eerste auteur Gregory Phelps, PharmD, St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences. "We hadden een plek om te beginnen met dit natuurlijk voorkomende antibioticum, dat we door modificatie veel effectiever hebben gemaakt tegen deze klinisch relevante ziekteverwekker."

De onderzoekers ontdekten ook dat eAmSPC's goed werken met verschillende klassen antibiotica die worden gebruikt om Mab te behandelen en hun activiteit tegen andere mycobacteriële stammen behouden. Dit werk toont aan dat eAmSPC's verder bestudeerd en ontwikkeld moeten worden, omdat zodra de kwesties van verdraagbaarheid en veiligheid zijn aangepakt, deze verbindingen de volgende generatie therapieën zouden kunnen worden.

"Het is om verschillende economische redenen een uitdaging om farmaceutische bedrijven aan te trekken om nieuwe antibiotica te ontwikkelen", zegt Phelps. "Als we de medicijnpijplijn tegen deze moeilijk te behandelen bacterie kunnen stimuleren, kunnen we potentieel een verschil maken voor patiënten zoals die we hier bij St. Jude hebben, die steeds vaker worden geconfronteerd met beperkte of geen therapeutische opties."

Meer informatie: Gregory A. Phelps et al, Ontwikkeling van aminomethylspectinomycines van de tweede generatie die de natuurlijke efflux in Mycobacterium abscessus overwinnen, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2314101120

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door St. Jude Children's Research Hospital