In een nieuwe studie gepubliceerd in Nature Communications , laten onderzoekers van de Universiteit van Stockholm voor het eerst zien hoe NrdR zich bindt aan DNA om RNR te remmen. Het nieuwe mechanisme zou wetenschappers kunnen helpen betere antibiotica te ontwerpen door zich te richten op het vermogen van een ziekteverwekker om zich voort te planten.

"We hebben NrdR meer dan tien jaar geleden ontdekt, maar de manier waarop het werkt was een raadsel. In dit artikel hebben we biochemische en structurele studies gecombineerd om erachter te komen hoe NrdR aan DNA bindt", zegt Inna Rozman Grinberg, onderzoeker bij de afdeling Biochemie en Biofysica aan de Universiteit van Stockholm en hoofdauteur van de studie.

DNA-synthese is het proces van het creëren van nieuwe DNA-moleculen dat plaatsvindt wanneer een cel zich deelt. In vrijwel alle levende organismen levert het enzym ribonucleotidereductase (RNR) bouwstenen voor de nieuwe DNA-strengen. Bij veel bacteriën, waaronder bekende pathogenen zoals Mycobacterium tuberculosis, wordt de synthese van RNR uitgeschakeld door het repressoreiwit NrdR. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het samenspel tussen RNR en NrdR bleef echter ongrijpbaar. Wanneer bacteriële cellen zich delen, wordt RNR in het algemeen geactiveerd om bouwstenen te leveren voor het maken van nieuw DNA. In de tussentijd blijft NrdR uitgeschakeld. Wanneer de DNA-synthese is voltooid, bindt NrdR aan DNA, waardoor verdere synthese van RNR wordt voorkomen.

Maar hoe voelen cellen wanneer het tijd is om RNR uit te schakelen? Het antwoord ligt in de relatieve concentratieverhouding tussen twee sleutelmoleculen, namelijk adenosinetrifosfaat (ATP) en deoxyadenosinetrifosfaat (dATP). De onderzoekers toonden aan dat sommige RNR's zichzelf kunnen uitschakelen bij hoge dATP-niveaus. NrdR daarentegen bindt alleen aan DNA en remt de synthese van RNR wanneer de dATP-niveaus hoog zijn. Dit detectiemechanisme, dat bijna uitsluitend wordt gebruikt door RNR en NrdR, wordt gemedieerd via een eiwitdomein dat "ATP-kegel" wordt genoemd.

"Dit mechanisme benadrukt een opwindend aspect van eiwitevolutie", zegt Inna Rozman Grinberg.

Volgens Inna Rozman Grinberg, aangezien NrdR overvloedig aanwezig is in bacteriën maar afwezig is bij mensen, zou de ATP-kegel kunnen worden gebruikt als een antibioticumdoelwit tegen pathogenen met een enkele RNR, of tegen pathogenen met NrdR om al hun RNR's te beheersen. "Voor zover wij weten, is dit het enige voorbeeld van een evolutionair mobiel eiwitdomein dat zowel de expressie als de activiteit van een enzym regelt." + Verder verkennen

RNR 'switch' biedt hoop in strijd tegen antibioticaresistente bacteriën