Artsen hebben al lang hartaanvallen behandeld, verbeterde astmasymptomen, en genezen impotentie door het verhogen van de niveaus van een enkel molecuul in het lichaam:stikstofmonoxide.

Het kleine molecuul kan de werking van eiwitten veranderen. Maar nieuw onderzoek is te zien in Moleculaire cel suggereert dat het aanvullen van stikstofmonoxide - NO - slechts de eerste stap is. Onderzoekers hebben voorheen onbekende enzymen in het lichaam ontdekt die NO omzetten in "stopgap" -moleculen - SNO's - die vervolgens eiwitten moduleren. De nieuw ontdekte enzymen helpen NO verschillende rollen in cellen te spelen. Ze kunnen ook de belangrijkste therapeutische doelen zijn voor de behandeling van een reeks ziekten.

De ontdekking vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving voor biologen in het veld, zegt studieleider Jonathan Stamler, MD, hoogleraar geneeskunde aan de Case Western Reserve University School of Medicine en president, Universitaire ziekenhuizen Harrington Discovery Institute.

"Stikstofmonoxide is betrokken bij vrijwel alle cellulaire functies, en te veel of te weinig is op grote schaal betrokken bij ziekte, waaronder de ziekte van Alzheimer, hartfalen, kanker, astma en infectie, " legde hij uit. "De heersende opvatting in het veld is dat te veel of te weinig NO te wijten is aan de activiteit van enzymen die NO maken, NO-synthasen genoemd. Echter, de nieuwe bevindingen suggereren dat NO-synthasen samenwerken met twee nieuwe klassen enzymen die NO aan doeleiwitten hechten, en verhogen de mogelijkheid van letterlijk honderden enzymen die op NO gebaseerde signalering bemiddelen."

De enzymen werken samen om eiwitten te controleren via een proces dat S-nitrosylering wordt genoemd. Stamler en collega's beschrijven een kettingreactie. Eerst, GEEN synthasen maken GEEN. Vervolgens, een nieuwe klasse enzymen - SNO-synthasen - zetten NO om in SNO's, die zich hechten aan eiwitten en hun functie moduleren. Een derde klasse brengt de SNO's over naar extra eiwitten die tal van extra cellulaire functies regelen, inclusief groei, beweging en stofwisseling, en beschermen ook cellen tegen verwonding. Zonder SNO-synthasen, cellen kunnen geen NEE gebruiken. En er zijn mogelijk honderden verschillende SNO-genererende enzymen die duizenden verschillende SNO's maken.

NO-signalering in cellen is in wezen ontworpen om SNO's te maken - veel van hen.

"Dit opent het veld voor nieuwe inzichten en kansen, omdat honderden enzymen waarschijnlijk via dit proces signalen in cellen uitvoeren. Elk van deze enzymen zou mogelijk specifiek gericht kunnen zijn op ziekten, ' zei Stamler.

Met zoveel enzymen in het nieuwe model, het is nu logisch waarom medicijnen die NO-niveaus verhogen niet uitwisselbaar zijn. "De veronderstelling is dat ze allemaal op dezelfde manier werken om NO te verhogen. Maar onze bevindingen suggereren dat NO zelf slechts de eerste stap is. Het is allemaal in wat de cel doet met NO en in welke SNO het wordt omgezet, " zei Stamler. "Toediening van NO kan de functie van SNO's die door deze nieuwe enzymen wordt uitgevoerd niet repliceren."

De baanbrekende studie legt ten slotte uit hoe NO zoveel verschillende functies in cellen kan hebben. Door NO om te zetten in verschillende SNO's, cellen kunnen verschillende resultaten bereiken.

De volgende stap voor onderzoekers zal zijn om individuele SNO-synthasen in verschillende weefsels en hun specifieke rol bij ziekte te identificeren, zegt Stamler. De nieuwe enzymen zouden kunnen dienen als therapeutische doelen voor medicijnontwikkelaars. Bijvoorbeeld, overmatige S-nitrosylering wordt sterk geassocieerd met de ziekte van Alzheimer en Parkinson, maar NEE is ook nodig voor een normale hersenfunctie, inclusief geheugen.

"De veronderstelling was dat men GEEN productie moet blokkeren om dit te voorkomen. Maar de behandelingen werken niet, " zei hij. Aangezien NO zulke ingrijpende effecten heeft in cellen, het blokkeren ervan heeft grote bijwerkingen. Onder het nieuwe model onderzoekers kunnen zich richten op ziektespecifieke SNO-synthasen die stroomafwaarts van NO werken.

"Nu weten we dat we S-nitrosylering kunnen blokkeren zonder de NO-productie te veranderen, "Zei Stamler. "Dit biedt een nieuwe horizon van therapeutische mogelijkheden, en verandert perspectief in het veld."