Wetenschap
Snelle screening van op poly(2-oxazoline) gebaseerde nanomedicijnen mogelijk maken via uiteenlopende synthese
Een onderzoekssamenwerking heeft een nieuwe manier bedacht om de reactieve eindgroepen op poly(2-oxazolines), een biocompatibele polymeerklasse, snel en betrouwbaar te diversifiëren.
Hun aanpak maakt een snelle verkenning van poly(2-oxazolines) in nanogeneeskundetoepassingen mogelijk, waarbij het poly(ethyleenglycol) (PEG) kan vervangen, waardoor het de farmacokinetiek van nanogeneeskunde kan afstemmen en potentiële oplossingen kan bieden voor patiënten met contra-indicaties tegen PEG. P>
Reactieve eindgroepen op niet-immunogene biocompatibele polymeren, zoals PEG, worden vaak gebruikt bij de synthese van nanogeneeskunde, waarbij het biocompatibele polymeer de stabiliteit en de bloedcirculatietijd verbetert, waardoor passieve accumulatie op neovasculaire plaatsen mogelijk wordt gemaakt, terwijl voortijdige bloedklaring wordt vermeden. toxiciteit buiten het doel.
De installatie van een biocompatibel ‘stealth’-polymeer is een gangbare praktijk in het veld, vaak ‘PEGylatie’ genoemd, en heeft geleid tot door de FDA goedgekeurde PEG-eiwitconjugaten (bijv. Peginterferon alfa-2a), gePEGyleerde liposomen (bijv. Doxil) en meer recentelijk de door lipidenanodeeltjes (LNP) gemedieerde SARS-CoV-2-vaccins (bijv. Comirnaty, BioNTech/Pfizer).
Deze technologieën zijn sterk afhankelijk van de productie van PEG met reactieve eindgroepen, die worden verkregen via synthetische procedures in meerdere stappen.
Poly(2-oxazolines (POx), een klasse van biocompatibele polymeren met een grote structurele veelzijdigheid, worden onderzocht als een potentieel alternatief voor PEG, waarbij hun structuur kan worden verfijnd om de farmacokinetiek en -dynamiek te moduleren, terwijl PEG wordt vermeden. -specifieke immuunreacties bij patiënten.
Ondanks deze veelbelovende eigenschappen was het genereren van bibliotheken die POx met twee verschillende reactieve ketenuiteinden omvatten vaak vervelend vanuit synthetisch oogpunt, waarbij iteratieve synthese van componenten of chemie met een relatief beperkte reikwijdte nodig was, waardoor wijdverbreide POxylering gedeeltelijk werd belemmerd.
Om een eenvoudige eindgroepdiversificatie van POx te vergemakkelijken, gebruikten de auteurs in de handel verkrijgbare pentafluorbenzylbromide- of tosylaatinitiatoren voor de polymerisatie, waarbij de terminatiestap selectief kon worden uitgevoerd met O-, N- en S-nucleofielen, gevolgd door een daaropvolgende para-fluor nucleofiele aromatische substitutie van de pentafluorbenzylgroep met O-, N-, S-nucleofielen.
Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition .
Vanwege de brede reikwijdte van het substraat zouden verschillende functionele delen gemakkelijk kunnen worden geïntroduceerd, wat aantrekkelijk is voor de engineering van platforms voor medicijn-/genafgifte op nanogrootte. De auteurs toonden aan dat hun aanpak de snelle synthese van POx-lipideconjugaten mogelijk maakte, die werden onderzocht in liposomen en LNP-gemedieerde mRNA-afgifte, waarbij de geïntroduceerde plurifluorfenyl-linker een verwaarloosbaar effect had op hun prestaties.
Aangemoedigd door deze resultaten werden deze lipiden onderzocht bij de toediening van SARS-CoV-2 piek-mRNA en vergeleken met hun gePEGyleerde tegenhangers, waarbij beide een robuuste immuunrespons vertoonden, wat het potentieel van POx als een veelbelovend PEG-alternatief benadrukt.
Een gemakkelijke benadering van eindgroepdiversificatie
Functionele, biocompatibele, in water oplosbare polymeren zijn basiscomponenten in therapeutische verbindingen of formuleringen, die een verbeterde afgifte van geneesmiddelen/genen en een verbeterd veiligheidsprofiel mogelijk maken vanwege verminderde bijwerkingen, of die de noodzakelijke toedieningsfrequentie verminderen. Poly(2-oxazolines), een biocompatibele polymeerklasse met een grote structurele veelzijdigheid, maken het verfijnen van farmacokinetische en dynamische eigenschappen mogelijk, hoewel de verkenning ervan in de nanogeneeskunde gedeeltelijk wordt belemmerd door het gebrek aan toegankelijke diversificatiestrategieën voor eindgroepen.
Er wordt een eenvoudige eindgroepdiversificatiebenadering in één stap gepresenteerd, gebaseerd op de orthogonale reactiviteit van een elektrofiele pentafluorbenzylgroep en een elektrofiele 2-oxazoliniumsoort, het reactieve ketenuiteinde bij de polymerisatie van POx.
De aanpak maakt synthetische diversificatie mogelijk met een groot aantal in de handel verkrijgbare substraten, namelijk O-, N- en S-nucleofielen, terwijl de eindgroepgetrouwheid en controle over de molecuulgewichtsverdeling uitstekend zijn.
De aanpak maakte een snelle verkenning van de synthese van platforms voor nanogeneeskunde mogelijk, wat werd geïllustreerd door de synthese van op POx gebaseerde blokcopolymeren, liposomen en lipide nanodeeltjes voor de afgifte van mRNA.
De op POx gebaseerde lipide nanodeeltjes waren qua transfectievermogen vergelijkbaar met hun gePEGyleerde tegenhangers. Ook werd het profylactische effect bij SARS-CoV-2-vaccinatie niet aangetast ten opzichte van een PEG-controle, wat zowel de mogelijkheden van dit polymeerplatform als de gepresenteerde chemie benadrukt.
De studie is van belang omdat het de snelle ontwikkeling van POx-gebaseerde nanogeneeskundeplatforms mogelijk maakt via een eenvoudige eindgroepdiversificatiestrategie, waarbij de gesynthetiseerde producten voldoen aan de strikte kwaliteitscriteria van commerciële PEG-producten.
Bijgevolg kan gepoxyleerde nanogeneeskunde snel worden onderzocht, waardoor de farmaceutische eigenschappen zorgvuldig kunnen worden afgestemd door de selectie van de polymeerstructuur.
Het onderzoek is een samenwerking tussen de Universiteit Leiden (assistent prof. Joachim F.R. Van Guyse) en het Innovation Center for NanoMedicine (iCONM; centrumdirecteur:prof. Kazunori Kataoka), een onderzoeksinstituut van het Kawasaki Institute of Industrial Promotion (KIIP).