Chemici van de Universiteit van Alabama in Birmingham hebben drievoudige kankerbestrijdende polymeercapsules ontworpen die de belofte van begeleide medicijntoediening dichter bij preklinische tests brengen.

Deze meerlagige capsules vertonen drie eigenschappen die moeilijk te bereiken waren in een enkele entiteit. Ze hebben een goed beeldcontrast dat detectie mogelijk maakt met ultrageluid met laag vermogen, ze kunnen het kankermedicijn doxorubicine stabiel en efficiënt inkapselen, en zowel een lage als een hogere dosis ultrageluid kan het vrijkomen van die lading veroorzaken.

Deze drie kenmerken creëren een begeleid medicijnafgiftesysteem om solide tumoren te targeten. De therapeutische werkzaamheid kan verder worden verbeterd door oppervlaktemodificaties om de targetingmogelijkheden te vergroten. Diagnostische ultrageluid met laag vermogen kon vervolgens de nanocapsules visualiseren terwijl ze zich concentreerden in een tumor, en therapeutische hogere dosis echografie zou het medicijn vrijgeven op ground zero, de rest van het lichaam te sparen van dosisbeperkende toxiciteit.

Deze nauwkeurige controle van wanneer en waar doxorubicine of andere geneesmiddelen tegen kanker worden vrijgegeven, zou een niet-invasief alternatief kunnen bieden voor kankerchirurgie of systemische chemotherapie, rapporteren de UAB-onderzoekers in het tijdschrift ACS Nano , met een impactfactor van 13,3.

"We stellen ons een geheel andere benadering voor om solide menselijke tumoren van talrijke pathologische subtypes te behandelen, waaronder veel voorkomende gemetastaseerde maligniteiten zoals borst-, melanoma, dikke darm, prostaat en long, deze capsules gebruiken als bezorgplatform, " zei Eugenia Kharlampieva, doctoraat, een universitair hoofddocent bij de afdeling Chemie, UAB Hogeschool voor Kunsten en Wetenschappen. "Deze capsules kunnen ingekapselde therapieën beschermen tegen afbraak of klaring voordat ze het doelwit bereiken en hebben ultrasoon contrast als een middel om de medicijnafgifte te visualiseren. Ze kunnen hun ingekapselde medicijnlading op specifieke locaties vrijgeven via extern toegepaste ultrasone blootstelling."

Kharlampieva - die haar nieuwe 'slimme' deeltjes creëert terwijl ze werkt op het snijvlak van polymeerchemie, nanotechnologie en biomedische wetenschap - zegt dat er een dringende, en tot nu toe onvervuld, behoefte aan zo'n gemakkelijk te fabriceren, geleide medicijnafgiftesysteem.

De UAB-onderzoekers, geleid door Kharlampieva en co-eerste auteurs Jun Chen en Sithira Ratnayaka, gebruik afwisselende lagen van biocompatibel looizuur en poly(N-vinylpyrrolidon), of TA/PVPON, om hun microcarriers te bouwen. De lagen worden gevormd rond een offerkern van vast silica of poreus calciumcarbonaat die wordt opgelost nadat de lagen zijn voltooid.

Door het aantal lagen te variëren, het molecuulgewicht van PVPON of de verhouding van schaaldikte tot capsulediameter, de onderzoekers waren in staat om de fysieke eigenschappen van de capsules en hun gevoeligheid voor diagnostische echografie te veranderen, bij vermogensniveaus onder het FDA-maximum voor klinische beeldvorming en diagnose.

Bijvoorbeeld, een vierde van de lege microcapsules gemaakt met vier lagen TA/laagmoleculair PVPON werd gescheurd door drie minuten ultrageluid, terwijl capsules gemaakt van 15 lagen TA/laagmoleculair PVPON of capsules gemaakt van vier lagen TA/hoogmoleculair PVPON geen breuk vertoonden. De gescheurde capsules hadden een lagere mechanische stijfheid waardoor ze gevoeliger waren voor drukveranderingen van ultrageluid. Experimenten toonden aan dat de verhouding van de dikte van de capsulewand tot de diameter van de capsule een sleutelvariabele is voor de gevoeligheid voor scheuren.

Om het ultrasone beeldvormingscontrast van de microcapsules te testen, de UAB-onderzoekers maakten capsules van 5 micrometer breed, of ongeveer twee keer breder dan de capsules die bij de breukexperimenten werden gebruikt. Deze maat is klein genoeg om nog door de haarvaten in de long te gaan, terwijl bekend is dat een grotere afmeting voor verschillende microdeeltjes het ultrageluidcontrast aanzienlijk verbetert. Rode bloedcellen, voor een maatvergelijking, hebben een diameter van ongeveer 6 tot 8 micrometer.

Onderzoekers ontdekten dat 5 micrometer brede, lege capsules die waren gemaakt met acht lagen TA/laagmoleculair PVPON vertoonden een ultrageluidcontrast vergelijkbaar met het in de handel verkrijgbare microbolletjescontrastmiddel Definity. Toen de UAB-capsules - die een omhulseldikte hebben van ongeveer 50 nanometer - werden geladen met doxorubicine, het contrast van echografie nam twee- tot achtvoudig toe in vergelijking met lege capsules, afhankelijk van de gebruikte ultrasone beeldvorming. Deze met doxorubicine beladen capsules waren zeer stabiel, zonder verandering in het contrast van echografie na zes maanden opslag. Blootstelling aan serum, waarvan bekend is dat ze eiwitten afzetten op verschillende microdeeltjes, doofde het ultrasone beeldvormingscontrast van de TA/PVPON-microcapsules niet uit.

Een therapeutische dosis echografie was in staat om 50 procent van de 5-micrometer te scheuren, doxorubicine-geladen microcapsules, het vrijgeven van voldoende doxorubicine om 97 procent cytotoxiciteit te induceren in menselijke borstadenocarcinoomcellen in kweek. Adenocarcinoomcellen die waren geïncubeerd met intacte met doxorubicine beladen microcapsules bleven levensvatbaar.

Dus, Kharlampieva zegt, deze TA/PVPON-capsules hebben een sterk potentieel als "theranostische" middelen voor efficiënte kankertherapie in combinatie met echografie. De term theranostic verwijst naar nanodeeltjes of microcapsules die kunnen dienen als diagnostische beeldvormingsmiddelen en als therapeutische dragers voor medicijnafgifte.

De volgende belangrijke preklinische stap, Kharlampieva zegt, in samenwerking met Mark Bolding, doctoraat, universitair docent bij de afdeling Radiologie van de UAB, en Jason Warram, doctoraat, assistent-professor in de UAB-afdeling KNO, zullen studies in diermodellen zijn om te onderzoeken hoe lang de UAB-capsules in de bloedcirculatie blijven en waar ze zich in het lichaam verspreiden.