Een kaart op atomair niveau heeft onthuld hoe een essentieel enzym de ringstructuur construeert die de ruggengraat vormt van cholesterol, een wasachtige, vetachtige substantie die in alle cellen van het lichaam wordt aangetroffen.

De kaart, gepubliceerd in het tijdschrift eLife, laat zien hoe het enzym, bekend als squaleen-hopeencyclase (SHC), squaleen, een flexibel molecuul met 30 koolstofatomen, omzet in een stijve structuur met vier ringen, hoope genaamd. Deze transformatie is een cruciale stap in het meerstapsproces van de synthese van cholesterol, dat overvloedig aanwezig is in de hersenen en andere organen en een cruciale rol speelt in veel biologische functies, waaronder de vorming van celmembranen, hormoonsynthese en de vertering van vetten.

"Deze ontdekking geeft ons een beter begrip van hoe cholesterol wordt gemaakt en hoe we in dit proces kunnen ingrijpen om ziekten zoals atherosclerose en kanker te behandelen", zegt senior auteur Yilin Lu, hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Californië, Davis. . "Het is ook een spannend voorbeeld van het soort wetenschappelijk onderzoek dat kan worden gedaan met behulp van grootschalige röntgenkristallografie."

Lu's team gebruikte de Advanced Light Source (ALS), een synchrotronfaciliteit in het Lawrence Berkeley National Laboratory van het Amerikaanse ministerie van Energie, om röntgenfoto's te maken van SHC in actie. Ze ontdekten dat het SHC-enzym een ​​reeks conformationele veranderingen ondergaat, zoals een hand die zich om een ​​voorwerp sluit, terwijl het squaleen omzet in hopene.

"Dit is de eerste film op atomair niveau over hoe SHC werkt", zei Lu. "We kunnen zien hoe het enzym zich aan squaleen bindt en zich er vervolgens omheen vouwt om de structuur met vier ringen te vormen."

De kaart onthult ook de belangrijkste aminozuren in het SHC-enzym die verantwoordelijk zijn voor het katalyseren van de omzetting van squaleen in hopene. Deze aminozuren zouden kunnen dienen als potentiële doelwitten voor medicijnen die zijn ontworpen om de synthese van cholesterol te remmen.

"Deze ontdekking biedt nieuwe inzichten in de ingewikkelde mechanismen die ten grondslag liggen aan de biosynthese van cholesterol en biedt een veelbelovende weg voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën voor cholesterolgerelateerde ziekten," zei Lu.