De snelle ontwikkeling van vaccins heeft een essentieel instrument opgeleverd om de verspreiding van het dodelijke SARS-CoV-2-virus tegen te gaan, maar uitdagingen om groepsimmuniteit te bereiken, veroorzaakt door de opkomst van nieuwe mutaties en het onvermogen van mensen met een onderdrukt immuunsysteem om een ​​effectieve immuunrespons te ontwikkelen na vaccinatie, wijzen op een behoefte aan aanvullende oplossingen om de bescherming te maximaliseren.

Een nieuwe USC-studie gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie onthult hoe therapieën die gericht zijn op een moleculaire chaperonne, GRP78 genaamd, extra bescherming kunnen bieden tegen COVID-19 en andere coronavirussen die in de toekomst opduiken.

Chaperones zoals GRP78 zijn moleculen die helpen bij het reguleren van de juiste vouwing van eiwitten, vooral wanneer een cel onder stress staat. Maar in sommige gevallen, virussen kunnen deze chaperonnes kapen om doelcellen te infecteren, waar ze zich voortplanten en verspreiden. GRP78 is betrokken bij de verspreiding van andere ernstige virussen, zoals ebola en zika.

GRP78 speelt meer dan één rol bij COVID-19

Hoewel studies hebben aangetoond dat SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, infecteert cellen door te binden met ACE2-receptoren op hun oppervlak, onderzoekers van de Keck School of Medicine van USC onderzochten of GRP78 ook een rol speelt.

Ze ontdekten dat GRP78 dient als een co-receptor en stabilisator tussen ACE2 en SARS-CoV-2, het verbeteren van de herkenning van het spike-eiwit van het virus en het mogelijk maken van efficiëntere virale toegang tot gastheercellen.

Deze studie levert het eerste experimentele bewijs ter ondersteuning van voorspellingen van computermodellering, wat aantoont dat GRP78 het Spike-eiwit van SARS-CoV-2 in cellen bindt. interessant, computermodellering laat verder zien dat COVID-19-varianten die besmettelijker zijn, sterker binden aan GRP78.

Aanvullend, het onderzoeksteam ontdekte dat GRP78 ook bindt aan en werkt als een regulator van ACE2, waardoor het eiwit naar het celoppervlak wordt gebracht, die SARS-CoV-2 meer punten biedt om zich aan te binden en cellen te infecteren.

"Onze studie onthult dat therapie gericht op GRP78 effectiever zou kunnen zijn in het beschermen en behandelen van mensen die COVID-19 oplopen dan alleen vaccins, vooral als het gaat om mensen die het vaccin niet kunnen krijgen en varianten die vaccinbescherming zouden kunnen omzeilen, maar toch afhankelijk zijn van GRP78 voor toelating en productie, " zei senior auteur Amy S. Lee, doctoraat, Judy en Larry Freeman Leerstoel in fundamenteel wetenschappelijk onderzoek en professor aan de afdeling biochemie en moleculaire geneeskunde aan de Keck School of Medicine van USC.

Hoe SARS-CoV-2 GRP78 kaapt

De taak van GRP78 als chaperonne-molecuul is het vouwen van eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER), dat is een eiwitproductiefabriek. bij stress, inclusief stress veroorzaakt door SARS-CoV-2-infectie, GRP78 wordt naar het celoppervlak verscheept. Daar, het vergemakkelijkt de binding tussen ACE2 en Spike-eiwit van SARS-CoV-2, wat leidt tot een verhoogde virale binnenkomst. Eenmaal in de cel, Van virussen is bekend dat ze de ER-eiwitvouwmachines kapen, waarvan GRP78 een belangrijke speler is, om meer virale eiwitten te produceren.

Dit proces kan worden geïntensiveerd in cellen die onder stress staan ​​door andere ziekten zoals diabetes of kanker, wat een van de redenen kan zijn waarom mensen met onderliggende gezondheidsproblemen vatbaarder zijn voor SARS-CoV-2-infectie.

Om de rol van GRP78 bij SARS-CoV-2-infectie te onderzoeken, onderzoekers behandelden longepitheelcellen met gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (hMAb159), waarvan bekend is dat het GRP78 van het celoppervlak verwijdert zonder nadelige effecten in muismodellen. Interventie verwijderde GRP78 en verminderde ACE2 op het celoppervlak, het verminderen van het aantal doelen waaraan SARS-CoV-2 zich zou kunnen hechten.

Deze bevindingen leidden ertoe dat onderzoekers concludeerden dat interventies, zoals hMAb159, om het celoppervlak te verwijderen, zou GRP78 de SARS-CoV-2-infectie kunnen verminderen en de verspreiding en ernst van COVID-19 bij geïnfecteerde mensen kunnen remmen.

Potentieel voor GRP78 gerichte behandeling

Gezonde cellen hebben een fractie van GRP78 nodig om normaal te functioneren. Echter, gestresste cellen, zoals viraal geïnfecteerde of kankercellen, meer GRP78 nodig hebben om te overleven en zich te vermenigvuldigen, dus behandelingen die de hoeveelheid GRP78 in het lichaam verminderen, kunnen de ernst van SARS-CoV-2-infectie verminderen en verspreiden zonder nadelige effecten.

Hoewel deze studie een monoklonaal antilichaam gebruikte, onderzoekers zeggen dat er andere middelen zijn die kunnen worden gebruikt om de hoeveelheid of activiteit van GRP78 te verminderen, het creëren van meerdere routes voor potentiële medicijnoplossingen om GRP78 te targeten.

"Wat vooral opwindend is voor deze bevinding, is dat GRP78 een universeel doelwit zou kunnen zijn in combinatie met bestaande therapieën, niet alleen om COVID-19 te bestrijden, maar maar ook andere dodelijke virussen die voor hun besmettelijkheid afhankelijk zijn van GRP78, " zei Leen.

De volgende stap voor het onderzoeksteam is om deze bevindingen verder te onderzoeken door middel van dierstudies.