Als u voor een operatie bewusteloos raakt, algemene anesthetica die door uw bloed stromen, brengen u in slaap door zich voornamelijk te binden aan een eiwit in de hersenen dat het γ-aminoboterzuur type A (GABA _EEN ) receptor. Nu hebben UT Southwestern-wetenschappers precies laten zien hoe anesthetica zich hechten aan de GABA _EEN receptor en verander de driedimensionale structuur, en hoe de hersenen het verschil kunnen zien tussen anesthetica en de psychoactieve medicijnen die bekend staan ​​​​als benzodiazepinen - die ook binden aan de GABA _EEN receptor. De bevindingen zijn vandaag online gepubliceerd in het tijdschrift Natuur .

"Anesthetica blijven een van de klinisch meest belangrijke, toch mysterieus, klassen van medicijnen, " zegt studieleider Ryan Hibbs, doctoraat, een universitair hoofddocent neurowetenschappen en biofysica aan de UTSW en senior auteur van het nieuwe artikel. "We gingen deze studie in, gedreven door nieuwsgierigheid naar hoe algemene anesthesie werkt - en nu zijn we een grote stap dichter bij het beantwoorden van die vraag."

Algemene anesthetica, die kunnen worden ingeademd of intraveneus worden toegediend, mensen in een slaapachtige, geïmmobiliseerde staat. Hoewel intraveneuze anesthetica al sinds de jaren dertig van de vorige eeuw worden gebruikt, pas rond de eeuwwisseling ontdekten onderzoekers dat de medicijnen inwerken op de GABA _EEN receptor in de hersenen.

de GABA _EEN receptor is een ionkanaal; wanneer het in een open conformatie is, het laat chloride-ionen door. Deze beweging van ionen vermindert de signalering van hersencellen, kalmerende hersenactiviteit. Dus het stimuleren van de GABA _EEN receptor - als anesthetica, benzodiazepinen, alcohol, anti-epilepsie, en sommige slaapmedicijnen doen dat allemaal - kalmeert de hersenen op verschillende manieren.

in 2018, De laboratoriumgroep van Hibbs heeft de allereerste atomaire structuur van de GABA . beschreven _EEN receptor. In de nieuwe studie Hibbs en zijn collega's keken opnieuw naar de structuur van de receptor in een omgeving die de cel beter nabootst, en deze keer terwijl het werd gebonden door een van de drie verschillende anesthetica - fenobarbital, etomidaat, en propofol, evenals het benzodiazepine-medicijn diazepam, of valium, die wordt gebruikt voor de behandeling van angststoornissen, en het medicijn flumazenil, die een overdosis benzodiazepine kunnen behandelen.

"Wat we ontdekten is dat de GABA _EEN receptor is bijzonder gevoelig voor zijn omgeving, " zegt Jeong Joo Kim, doctoraat, een UTSW postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur van de studie. "Het heeft het vermogen om op verschillende manieren van conformatie te veranderen op basis van de binding van veel verschillende medicijnen."

Het team ontdekte dat zowel algemene anesthetica als diazepam zich op meerdere plaatsen op de GABA . kunnen binden _EEN molecuul. Eén site - in eerder onderzoek de "benzo-site" genoemd - was uniek voor de diazepam. Maar een andere site overlapt tussen de twee soorten medicijnen. Wanneer diazepam in voldoende hoge doses aanwezig was, het bond aan deze site die vaker werd gebruikt door de anesthetica. Deze waarneming zou kunnen verklaren waarom hoge doses benzodiazepinen zoals diazepam anesthetische effecten kunnen hebben. De onderzoekers vonden ook verschillen tussen de algemene anesthetica; fenobarbital, bijvoorbeeld, gebonden aan een plaats op GABA _EEN waaraan noch etomidaat, noch propofol is gehecht, en leek minder kieskeurig te zijn over waar het heenging.

De nuances tussen hoe en waar elk medicijn bindt aan de GABA _EEN receptor verhogen de mogelijkheid om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die selectiever kunnen zijn voor bepaalde effecten op de hersenen of minder bijwerkingen hebben.

"Het feit dat er verschillen zijn in de bindingsplaatsen geeft ons enige hoop dat we misschien meer specifieke moleculen kunnen maken die zich aan slechts één plaats op de GABA binden. _EEN receptor, " zegt Hibbs, een Effie Marie Cain geleerde in medisch onderzoek. "Dit is nu een startpunt voor de ontdekking van verbeterde, meer selectieve anesthetica."

Naast de observaties over welk deel van de GABA _EEN receptor waaraan de medicijnen gebonden zijn, de onderzoekers bestudeerden ook hoe de conformatie van de rest van de GABA _EEN molecuul was anders in reactie op elk medicijn. de anesthetica, ze vonden, een versie van de GABA . gestabiliseerd _EEN receptor die veel gemakkelijker dan normaal openging om ionen door te laten. Dit leidt tot de dramatische kalmering van de hersenen die nodig zijn voor algemene anesthesie. Diazepam stabiliseerde een tussenliggende receptorstructuur - het kanaal ging gemakkelijker open dan normaal, maar was niet zo open als bij de verdoving. Een dergelijke intermediaire structuur biedt waarschijnlijk enkele voordelen van benzodiazepinen met een lagere dosis om angst te behandelen, epilepsie, en slapeloosheid zonder bewusteloosheid te veroorzaken.

Hibbs en zijn laboratorium zijn van plan soortgelijke structurele onderzoeken uit te voeren voor andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze binden aan GABA _EEN , waaronder Ambien (zolpidem) en een klasse van neurosteroïden die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie.

"Dit is slechts een basis, " zegt hij. "Door door te gaan met het bestuderen van andere klassen medicijnen die interageren met deze receptor, we een nog completere driedimensionale blauwdruk van de GABA kunnen krijgen _EEN receptor en zijn farmacologie." Dat inzicht, hij voegt toe, kan helpen om niet alleen licht te werpen op hoe we de activiteit van de GABA kunnen aanpassen; _EEN receptor voor medisch gewin, maar verken de ware aard van het menselijk bewustzijn.