(Phys.org) — Er is steeds meer bewijs dat de ontwikkeling en verspreiding van kanker, lang toegeschreven aan genexpressie en chemische signalering die verkeerd is gegaan, omvat ook een biomechanische component. Onderzoekers van het Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) hebben dit bewijsmateriaal aangevuld door aan te tonen dat de kwaadaardige activiteit van een kritisch cellulair eiwitsysteem kan voortkomen uit wat in wezen eiwitopstoppingen zijn.

Met behulp van een uniek kunstmatig membraan doordrenkt met een hindernisbaan van gouden nanodots, een onderzoeksteam onder leiding van chemicus Jay Groves bestudeerde het transport van het eiwitsignaleringscomplex EphA2/ephrin-A1 over de oppervlakken van 10 verschillende borstepitheelkankercellijnen die een breed scala aan ziektekenmerken vertonen. De onderzoekers ontdekten dat het transport van dit receptor-ligandcomplex normaal was in gezondere cellijnen, maar vastliep in zieke cellijnen. waarbij de ergste storing plaatsvond in de cellen die het meest ziek waren.

"Er is iets over hoe sterk de EphA2-eiwitten op het celoppervlak zijn geclusterd dat gerelateerd is aan en zelfs kan bijdragen aan het kwaadaardige gedrag van kankercellen, " zegt Groves. "De differentiële blokkering van EphA2-transport tussen de verschillende borstkankercellijnen en de correlatie met ziektekenmerken suggereert dat EphA2-clustering zelf kan bijdragen aan pathologische effecten."

Groves heeft gezamenlijke afspraken met Berkeley Lab's Physical Biosciences Division en UC Berkeley's Chemistry Department, en is ook een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute (HHMI). Hij is de corresponderende auteur van een paper waarin dit onderzoek in het tijdschrift wordt beschreven Nano-letters getiteld "Nanoscale Obstacle Arrays frustreren het transport van EphA2 / ephrin-A1-clusters in kankercellijnen." Co-auteurs van dit artikel waren Theobald Lohmuller en Qian Xu.

EphA2 behoort tot een familie van enzymen die belangrijke regulatoren zijn van cellulaire processen. Ephrin-A1 is een signaaleiwit dat bindt aan EphA2. Complexen van EphA2/ephrin-A1 zullen zich verzamelen in clusters die vervolgens over het celoppervlak worden getransporteerd. De overexpressie van EphA2 is in verband gebracht met een aantal menselijke kankers, maar komt vooral voor bij borstkanker.

"Ongeveer 40 procent van alle borstkankerpatiënten vertoont een overexpressie van EphA2 die gecorreleerd is met tumormetastase, bijgevolg, veel inspanning is gericht op de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op EphA2, " zegt Groves. "Echter, precies wat er mis gaat met EphA2 dat bijdraagt ​​aan pathologisch celgedrag, blijft onduidelijk, aangezien EphA2 meestal niet gemuteerd is in kankercellen."

Groves is een toonaangevende autoriteit op het opkomende gebied van mechanobiologie, die probeert te begrijpen hoe cellen mechanische krachten voelen en erop reageren. Om te onderzoeken naar een mogelijke mechanische factor in EphA2's verband met borstkanker, Groves gebruikte een techniek die zijn groep ontwikkelde waarbij kunstmatige membranen bestaande uit een vloeibare dubbellaag van lipidemoleculen zijn ingebed met vaste reeksen gouden nanodots. Hierdoor kunnen onderzoekers de afstand of het transport van eiwitten en andere cellulaire moleculen die op de membranen worden geplaatst, controleren.

Voor deze studie is Groves en zijn collega's gebruikten arrays van gouden nanodots om gedefinieerde obstakels te presenteren voor de beweging en assemblage van EphA2/ephrin-A1-clusters. De ephrin-A1-liganden kunnen aan het membraan binden, waardoor de clusters mobiel konden zijn, of naar de nanodots, die de clusters geïmmobiliseerd, of naar beide. De onderzoekers werkten met lijnen van borstkankercellen met vergelijkbare niveaus van EphA2-expressie en omvatten MDA-MB-231, een zeer invasieve en tumorverwekkende lijn, en MCF10A, een relatief goedaardige en niet-tumorigene lijn.

"Als we cellen zien die dezelfde niveaus van EphA2 hebben, maar de MDA-MB-231 is vastgelopen terwijl de MCF10A dat niet is, dan kunnen we zeggen dat het iets is dat verder gaat dan alleen de aantallen EphA2, iets over de manier waarop EphA2 is aangesloten op de rest van de cel dat niet gerelateerd is, " zegt Groves. "Onze waarnemingen suggereren dat het cytoskelet de boosdoener is en dat geneesmiddelen die het cytoskelet moduleren ook de EphA2-clustering therapeutisch kunnen moduleren, waardoor pathologisch gedrag wordt verminderd."