Wetenschappers van het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) hebben een potentieel ziekteverwekkend mechanisme beschreven bij hypertrofische cardiomyopathie (HCM), de meest voorkomende erfelijke hartziekte. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift ACS Nano , geeft de eerste beschrijving van een verband tussen deze ziekte en mechanische veranderingen aan een onderdeel van de contractiele machinerie van het hart.

De hartspier staat gedurende het hele leven onder constante mechanische stress omdat hij samentrekt om bloed naar het lichaam te pompen. Het laboratorium onder leiding van Dr. Jorge Alegre-Cebollada onderzoekt hoe de mechanische eigenschappen van de harteiwitten het fysiologische gedrag van deze spier bepalen en hoe veranderingen in deze eigenschappen leiden tot het ontstaan ​​van ziekten zoals HCM. Bij deze ziekte, de meest voorkomende erfelijke ziekte die het hart aantast, de linker hartkamer wordt vergroot, en ernstige manifestaties omvatten hartfalen en plotselinge dood.

Wetenschappers weten al meer dan 20 jaar dat HCM wordt veroorzaakt door mutaties in eiwitten met een mechanische functie in het hart. Een van de uitdagingen van cardiovasculaire genetica is om te identificeren welke van de genetische varianten die bij patiënten en hun families worden gevonden, ziekte veroorzaken. Weten of een mutatie al dan niet ziekteverwekkend is, is belangrijk omdat deze informatie bepalend is voor de klinische follow-up van familieleden en, mogelijk, hun behandeling.

De nieuwe studie, gecoördineerd door Dr. Jorge Alegre-Cebollada, geanalyseerd cardiaal myosine-bindend eiwit C (cMyBP-C).

Eerste auteur Carmen Suay-Corredera legde uit dat cMyBP-C, die de hartcontractie reguleert, is het meest gemuteerde eiwit bij HCM-patiënten. "Een groot deel van de mutaties in het cMyBP-C-gen veroorzaakt aminozuurveranderingen in het eiwit; de mechanismen waarmee deze mutaties HCM veroorzaken, zijn niet precies bekend."

Dr. Alegre-Cebollada's groep, in nauwe samenwerking met klinische en moleculaire onderzoekers in Europa en de VS, het opzetten van een database van cMyBP-C-varianten met een duidelijke link naar HCM om de moleculaire defecten die ten grondslag liggen aan de ziekte te definiëren.

Met behulp van bio-informatica en experimentele benaderingen, het onderzoeksteam ontdekte dat ongeveer de helft van deze mutaties de integriteit van cMyBP-C messenger RNA (mRNA) of eiwit aantast. Deze resultaten zijn al geaccepteerd voor publicatie in de Tijdschrift voor biologische chemie en zijn het onderwerp geweest van een commentaarartikel in het toonaangevende tijdschrift voor medische genetica Genetica in de geneeskunde .

Hoewel veranderingen in de mRNA- of eiwitintegriteit de pathogeniteit van de helft van de in de eerdere studie geanalyseerde mutaties zouden kunnen verklaren, Suay-Carredera wees erop dat de andere helft via deze route geen ziekte veroorzaakt.

“Het zijn juist deze varianten, die HCM veroorzaken via onbekende mechanismen, die we in de nieuwe studie hebben geanalyseerd, " verklaarde Dr. Alegre-Cebollada, die de groep Molecular Mechanics of the Cardiovascular System bij het CNIC leidt.

Met behulp van geavanceerde biofysische technieken gebaseerd op atoomkrachtmicroscopie, het team toonde aan dat sommige van de ziekteverwekkende mutaties in cMyBP-C defecten veroorzaken in de mechanische eigenschappen van het eiwit die de contractiele functie van cardiomyocyten bij HCM-patiënten kunnen veranderen.

"We onderzoeken nu de ziekteverwekkende mechanismen van die varianten die niet zijn gekoppeld aan enige relevante wijziging in eerdere studies, " zei Dr. Alegre-Cebollada. Voor dit project, de wetenschappers werken met een reeks experimentele systemen, van moleculaire systemen tot diermodellen van HCM.

Het identificeren van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan HCM is essentieel om te bepalen welke cMyBP-C-mutaties de ziekte veroorzaken. Deze kennis is dus ook cruciaal voor de klinische opvolging en eventuele behandeling van patiënten en hun families, zeggen de auteurs.