science >> Wetenschap >  >> Chemie

Nieuwe techniek om de productie van farmaceutische verbindingen te automatiseren

Dr. Liu Chenguang (links) en assistent-professor Wu Jie (rechts) maken deel uit van het NUS-team dat de geautomatiseerde techniek heeft ontwikkeld om farmaceutische verbindingen te produceren. Krediet:Nationale Universiteit van Singapore

De ontdekking en ontwikkeling van nieuwe verbindingen met kleine moleculen voor therapeutisch gebruik brengt een enorme tijdsinvestering met zich mee, inspanning en middelen. Een nieuwe draai geven aan conventionele chemische synthese, een team van onderzoekers van de National University of Singapore (NUS) heeft een manier ontwikkeld om de productie van kleine moleculen die geschikt zijn voor farmaceutisch gebruik te automatiseren. De methode kan mogelijk worden gebruikt voor moleculen die doorgaans worden geproduceerd via handmatige processen, waardoor de benodigde mankracht wordt verminderd.

Het onderzoeksteam dat deze technologische doorbraak bereikte, werd geleid door assistent-professor Wu Jie van het NUS Department of Chemistry en Associate Professor Saif A. Khan van het NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering.

Demonstratie van de nieuwe techniek op prexersatib, een farmaceutisch molecuul dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker, het NUS-team bereikte binnen 32 uur een volledig geautomatiseerde synthese in zes stappen met een geïsoleerde opbrengst van 65 procent. In aanvulling, hun techniek produceerde ook met succes 23 prexasertib-derivaten op een geautomatiseerde manier, wat het potentieel van de methode voor het ontdekken en ontwerpen van geneesmiddelen betekent.

De bevindingen, die voor het eerst werden gepubliceerd in het tijdschrift Natuurchemie op 19 april 2021, kan potentieel worden toegepast bij de productie van een breed scala aan farmaceutische moleculen.

Vereenvoudiging van de productie van farmaceutische verbindingen

Recente ontwikkelingen in end-to-end continue stroomsynthese breiden snel de mogelijkheden uit van geautomatiseerde synthese van farmaceutische verbindingen met kleine moleculen in stroomreactoren. Er zijn goed gedefinieerde productiemethoden voor moleculen zoals peptiden en oligonucleotiden die zich herhalende functionele eenheden hebben. Echter, het is een uitdaging om meerstaps continue stroomsynthese van actieve farmaceutische ingrediënten uit te voeren vanwege problemen zoals onverenigbaarheden met oplosmiddelen en reagens.

De nieuwe geautomatiseerde techniek die is ontwikkeld door het NUS-onderzoeksteam combineert twee chemische synthesetechnieken. Deze omvatten continue stroomsynthese, waar chemische reacties in een naadloos proces worden uitgevoerd, en vaste ondersteunde synthese, waarin moleculen chemisch zijn gebonden en gegroeid op een onoplosbaar dragermateriaal.

Hun nieuwe techniek, vaste fase synthese-flow genoemd, of SPS-stroom, zorgt ervoor dat het doelmolecuul kan worden ontwikkeld op een vast ondersteunend materiaal terwijl het reactiereagens door een gepakt-bedreactor stroomt. Het hele proces wordt aangestuurd door computerautomatisering. In vergelijking met bestaande geautomatiseerde technieken, de SPS-flow-methode maakt bredere reactiepatronen en langere lineaire end-to-end geautomatiseerde synthese van farmaceutische verbindingen mogelijk.

De onderzoekers testten hun techniek op het kankerremmende molecuul prexasertib vanwege zijn geschiktheid om te worden gehecht aan vaste hars die als dragermateriaal werd gebruikt. Hun experimenten toonden een opbrengst van 65 procent na 32 uur continue geautomatiseerde uitvoering. Dit is een verbetering ten opzichte van de bestaande methode om prexasertib te produceren, die naar schatting ongeveer een week duurt, en vereist een uitgebreid handmatig proces en zuiveringsprocedure in zes stappen om een ​​opbrengst tot 50 procent te produceren.

De nieuwe methode maakt ook synthetische modificaties vroeg in het proces mogelijk, waardoor een grotere structurele diversificatie mogelijk is in vergelijking met traditionele methoden die alleen diversificatie in een laat stadium van de gemeenschappelijke kernstructuur van een molecuul mogelijk maken. Met behulp van een computergebaseerd chemisch receptbestand, het team produceerde met succes 23 afgeleide moleculen van prexasertib. De geproduceerde derivaten zijn moleculen waarvan delen van de moleculaire structuur enigszins verschillen van het oorspronkelijke molecuul.

"Het vermogen om deze derivaten gemakkelijk te verkrijgen is cruciaal tijdens het ontdekkings- en ontwerpproces van geneesmiddelen, aangezien het begrijpen van de relatie tussen molecuulstructuren en hun activiteiten een belangrijke rol speelt bij de selectie van veelbelovende klinische kandidaten, " legde Assoc Prof Khan uit.

Nieuwe mogelijkheden creëren in medicijnontwikkeling

Het NUS-team is van plan om de veelzijdigheid van hun SPS-flow-techniek verder te demonstreren door meer onderzoek te doen met de best verkopende farmaceutische moleculen.

"Onze nieuwe techniek biedt een eenvoudig en compact platform voor on-demand geautomatiseerde synthese van een medicijnmolecuul en zijn derivaten. We schatten dat 73 procent van de 200 bestverkochte medicijnen met kleine moleculen zou kunnen worden geproduceerd met behulp van deze techniek, " zei Asst Prof Wu.

Toekomstige studies van het team zullen gericht zijn op de ontwikkeling van een volledig geautomatiseerd en draagbaar systeem voor de productie van actieve farmaceutische ingrediënten op grotere schaal, geschikt voor productie. Het systeem zal de nieuw ontwikkelde techniek toepassen in lead-optimalisatie om het proces van medicijnontdekking te versnellen.