science >> Wetenschap >  >> Chemie

Chemici laten zien dat zijn heup vierkant is

Chemici van Rice University ontwikkelden een synthetische route naar azetidines, moleculen die stikstofatomen blootstellen die dienen als voorlopers van het ontwerp van geneesmiddelen. Krediet:László Kürti/Rice University

Chemici van Rice University willen een punt maken:Stikstofatomen zijn voor vierkanten.

De stikstoffen zijn het punt. De vierkanten zijn de frames die ze dragen. Deze moleculen worden azetidinen genoemd, en ze kunnen worden gebruikt als bouwstenen bij het ontwerpen van geneesmiddelen.

Het Rice-lab van chemicus László Kürti introduceerde zijn azetidinen in een Angewandte Chemie papier. Het doel van het lab is om een ​​bibliotheek van steigers voor farmaceutisch ontwerp op te zetten door de eenvoudige synthese van een klasse moleculen die voorheen moeilijk te vinden waren in de natuur en zeer moeilijk te kopiëren waren.

Azetidines komen al voor in verschillende geneesmiddelen en zijn veelbelovende componenten in de ontwikkeling van behandelingen voor neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, Het syndroom van Gilles de la Tourette en aandachtstekortstoornis, volgens de onderzoekers.

Dus het is waardevol om een ​​snelle, goedkope synthetische route naar azetidines met onbeschermde stikstofatomen, NH-azetidines genaamd - NH voor stikstof en waterstof - die voor het eerst werden gevonden in verschillende soorten Pacifische zeesponzen en die meer recentelijk zijn gemaakt in zware laboratoriumprocessen.

Rice afgestudeerde studenten Nicole Behnke en Kaitlyn Lovato, hoofdauteurs van het artikel, snel geleerd waarom er zo weinig verwijzingen naar synthetische NH-azetidines in de wetenschappelijke literatuur zijn.

Er waren meer dan 250 experimenten nodig voor de studenten om hun proces te optimaliseren, wat ongeveer 24 uur duurt, inclusief productzuivering. Azetidine-moleculen zijn er in vele configuraties, maar ze delen allemaal het vierkante motief, een vier-atoom "ring" die één stikstofatoom en drie koolstofatomen bevat. Deze ring is heterocyclisch, dat wil zeggen, het bevat ten minste twee verschillende elementen.

Kürti merkte op dat de vierkante ring altijd verbonden is met een andere ring via één gedeeld koolstofatoom, een structuur die spiro-azetidine wordt genoemd. Op deze manier, de twee ringen staan ​​loodrecht op elkaar, het verder isoleren van de zeer reactieve stikstof voor toegang door chemici. De stikstof in de variaties van het Rice lab was vaak, hoewel niet altijd, gecombineerd met een "dop" van een waterstofatoom waardoor de stikstof nog steeds kan reageren met externe middelen.

Een model toont een blootgestelde blauwe stikstof in een vierledige ring, het actieve deel van een azetidinemolecuul. Wetenschappers van Rice University hebben het molecuul gesynthetiseerd om het proces van medicijnontwerp te vereenvoudigen. Krediet:Jeff Fitlow/Rice University

"Dr. Kürti werd geïnspireerd door het mechanisme van een synthetisch proces genaamd de Kulinkovich-reactie, die wordt gebruikt om drieledige koolstofringen te maken, cyclopropanen genoemd, die het heteroatoom (de stikstof of zuurstof) aan de buitenkant hebben, ' zei Lovato.

"Toen we begonnen te kijken naar het maken van vierledige azetidines, we ontdekten dat de meeste van hen geen NH-structuren hadden, " zei ze. "De bekende synthesemethoden leveren voornamelijk azetidines op waarin het ringstikstofatoom is verbonden met een koolstof buiten de ring, maar de NH-connectiviteit was moeilijk rechtstreeks toegankelijk. Als er een koolstof is, de stikstof wordt als beschermd beschouwd, maar het hebben van de waterstof daar laat het vrij om verdere reacties aan te gaan."

"Als je deze NH-heterocyclus eenmaal hebt gemaakt, je hebt de flexibiliteit om wat je maar wilt op de stikstof te doen, ' zei Kürti. 'Of om het te laten zoals het is.'

Een titaniumreagens bleek een belangrijke tussenpersoon te zijn in de chemische reactie, waardoor het snel kan gaan. "Dit metaalcomplex bemiddelt de algehele transformatie, en het is erg goed omdat titanium niet giftig is en zeer overvloedig, " hij zei.

"Het is in de handel verkrijgbaar en goedkoop, "Zei Behnke. "Als we het titanium niet aan de fles laten toevoegen, de reactie werkt niet."

Het Rice-team patenteerde het proces niet, zei Kurti. "De realiteit is dat synthetische organische chemici in de academische wereld veel kunnen bijdragen aan de biomedische wetenschappen en de ontdekking van farmaceutische geneesmiddelen wanneer we een nieuw mechanisme of reactie ontwikkelen, " hij zei.

"Biotech- en farmaceutische bedrijven kunnen de producten van deze reacties gebruiken om structureel diverse samengestelde bibliotheken op te bouwen en ze snel te testen op biologische activiteiten voor verschillende kankercellijnen, pathogenen of andere belangrijke biochemische ziekteroutes waarvoor ze tests hebben, "Zei Kürti. "Zodra ze toegang hebben tot nieuwe kernstructuren zoals deze spiro-azetidines, het is aan medisch chemici om te beslissen welke diverse functionaliteiten ze willen toevoegen."

Mohammed Yousufuddin, een docent scheikunde aan de Universiteit van Noord-Texas in Dallas, is co-auteur van het artikel. Kürti is universitair hoofddocent scheikunde.

Rijst Universiteit, de nationale gezondheidsinstituten, de Nationale Wetenschapsstichting (NSF), de Robert A. Welch Stichting, de Amgen Young Investigators Award, de Biotage Young Principal Investigator Award en een NSF Graduate Research Fellowship ondersteunden het onderzoek.