science >> Wetenschap >  >> Chemie

Een veiligere bouwsteen ontwerpen voor het ontdekken van medicijnen door gebruik te maken van zichtbaar licht

Het Stephenson-lab gebruikt blauwe LED's om hun fotokatalysatoren te activeren. Krediet:het Stephenson-lab

Als je naar een fles paracetamol reikt, misschien zoekt u verlichting van hoofdpijn. Maar als u meer neemt dan wordt aanbevolen, het medicijn kan uw lever beschadigen.

Dat komt omdat wanneer een bestanddeel van het medicijn - een substructuur die aniline wordt genoemd - in de lever afbreekt, het kan giftige metabolieten produceren. Nutsvoorzieningen, Onderzoekers van de University of Michigan hebben een nieuwe bouwsteen ontwikkeld die kan dienen als een veiliger alternatief voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

De farmaceutische industrie gebruikt anilinen vaak als basis voor de ontwikkeling van nieuwe medicamenteuze therapieën. Maar de manier waarop de lever veel medicamenteuze therapieën met anilines metaboliseert, kan toxische bijwerkingen veroorzaken. Bijvoorbeeld, overbelasting van de lever met paracetamol kan leverfalen veroorzaken. Andere medicijnen kunnen een schadelijke immuunrespons in het lichaam veroorzaken als gevolg van de ongewenste stofwisseling.

"Aniline is een veel voorkomende structuur die gemakkelijk te maken is, " zei Corey Stephenson, U-M hoogleraar scheikunde. "Het probleem met anilinen is dat ze gemakkelijk worden gemetaboliseerd door onze lever, en dat kan problemen opleveren. We willen dat onze medicijnen worden gemetaboliseerd, maar niet op een manier die ervoor zorgt dat ze toxische effecten hebben."

Het onderzoek van Stephenson en zijn team naar het ontwikkelen van een veiligere bouwsteen begon als een verlangen om manieren te onderzoeken om zichtbaar licht te gebruiken om chemische reacties aan te sturen. Het team begon met het onderzoeken van structuren genaamd aminocyclopropanen, in de hoop ze om te zetten in complexere en waardevollere verbindingen.

Het team erkende het potentieel om aminocyclopropanen om te zetten in een andere verbinding, een 1-aminonorbornaan, dat is complexer en traditioneel erg moeilijk te synthetiseren. Het onderzoeksteam realiseerde zich ook dat deze 1-aminonorbornanen zeer nuttig zouden kunnen zijn bij het ontdekken van nieuwe medicijnleads.

Het voordeel? 1-Aminonorbornanen lijken niet op schadelijke manieren te worden gemetaboliseerd door leverenzymen.

"We realiseerden ons dat we deze aminonorbornaankernen kunnen gebruiken als vervanging voor een aniline, " zei Daryl Staveness, een UM-postdoctoraal onderzoeker en fellow van de American Cancer Society. "Gebruikelijk, farmaceutische bedrijven zullen geneesmiddelen die het gebruiken opnieuw moeten ontwikkelen om die oxidatiegebeurtenis te voorkomen. Maar bij het gebruik van aminonorbornanen, we hoeven ons geen zorgen te maken over die metabole verwerkingsproblemen."

Het proces dat het team gebruikte om aminocyclopropanen om te zetten in de gunstige 1-aminonorbornaanstructuren heeft nog een ander voordeel:omdat de reactie die nodig is om het molecuul te produceren wordt aangedreven door zichtbaar licht, 1-aminonorbornanen kunnen goedkoop worden geproduceerd, duurzaam en op grote schaal.

"Het is goedkoop. Het is mild, "zei co-auteur en UM-afgestudeerde student Taylor Sodano. "Met behulp van traditionele chemische benaderingen, 1-aminonorbornanen waren voorheen moeilijk te synthetiseren, die inefficiënte opeenvolgingen van reacties vereisen en inflexibele omstandigheden dwingen. Nutsvoorzieningen, we kunnen het in één stap doen bij kamertemperatuur, gebruik van zichtbaar licht en milieuvriendelijke omstandigheden."

Om 1-aminonorbornanen te produceren, het team gebruikte een fotokatalysator om de gewenste transformatie uit te voeren. Katalysatoren zijn verbindingen die een chemische reactie vergemakkelijken, en in het geval van fotoredox-katalyse, het speciale merk fotochemie dat het team gebruikte, de katalysatoren werken door de energie van zichtbaar licht te gebruiken om elektronen tussen moleculen te pendelen.

Wanneer Sodano en Staveness hun fotokatalysator mengen met een aminocyclopropaan en de oplossing blootstellen aan LED-verlichting, de katalysator neemt een elektron uit het aminocyclopropaan, het initiëren van het proces dat de 1-aminonorbornaan produceert, die nog steeds zijn elektron mist. De katalysator geeft dan het elektron terug om de reactie te voltooien. Er hoeft niets anders te worden toegevoegd dan het licht, waardoor dit proces buitengewoon milieuvriendelijk is.

Studie co-auteur Klarissa Jackson van Lipscomb University bestudeerde de veiligheid van de 1-aminonorbornanes. Ze paste de verbindingen toe op leverfragmenten die de enzymen bevatten die typisch medicijnverbindingen metaboliseren. Ze ontdekte dat wanneer de enzymen de 1-aminonorbornanen afbraken, het proces produceerde niet de schadelijke metabolieten die het gevolg zijn van anilines.

"Mensen streven er altijd naar om veiligere en betere medicijnen te maken, en wat we vanuit scheikundig oogpunt nodig hebben, zijn meer hulpmiddelen om dat te doen, "Zei Stephenson. "Bovendien, we kunnen duurzaamheid combineren met deze nieuwe tools, dus u krijgt zowel een milieuvriendelijke manier om deze verbindingen te produceren, en de eindproducten hebben het potentieel om gevolgen te hebben voor de menselijke gezondheid."