science >> Wetenschap >  >> Chemie

Kristalstructuur onthult hoe curcumine kanker schaadt

Een 3D-beeld, verkregen met behulp van röntgenkristallografie, toont curcumine in geel en rood binding aan kinase-enzym dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2 (DYRK2) in wit op atomair niveau. Krediet:UC San Diego Health

Door middel van röntgenkristallografie en kinase-remmer specificiteit profilering, University of California San Diego School of Medicine onderzoekers, in samenwerking met onderzoekers van Peking University en Zhejiang University, onthullen dat curcumine, een natuurlijk voorkomende chemische verbinding die wordt aangetroffen in het kruid kurkuma, bindt aan het kinase-enzym dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2 (DYRK2) op atomair niveau. Deze eerder niet gerapporteerde biochemische interactie van curcumine leidt tot remming van DYRK2 die de celproliferatie schaadt en de kankerlast vermindert.

Maar voordat u zich tot curcumine of kurkuma-supplementen wendt, Sourav Banerjee, doctoraat, UC San Diego School of Medicine postdoctoraal onderzoeker, waarschuwt dat curcumine alleen misschien niet het antwoord is.

"In het algemeen, curcumine wordt vrij snel uit het lichaam verdreven, " zei Banerjee. "Om curcumine een effectief medicijn te laten zijn, het moet worden aangepast om in de bloedbaan te komen en lang genoeg in het lichaam te blijven om de kanker te bestrijden. Vanwege verschillende chemische nadelen, curcumine alleen is misschien niet voldoende om kanker bij menselijke patiënten volledig om te keren."

Schrijven in het nummer van 9 juli van de Proceedings van de National Academy of Sciences , Banerjee en collega's melden dat curcumine zich bindt aan en remt DYRK2 wat leidt tot de belemmering van het proteasoom - de cellulaire eiwitmachinerie die onnodige of beschadigde eiwitten in cellen vernietigt - wat op zijn beurt kanker bij muizen vermindert.

"Hoewel curcumine al meer dan 250 jaar wordt bestudeerd en de eigenschappen tegen kanker al eerder zijn gemeld, geen enkele andere groep heeft tot nu toe een co-kristalstructuur van curcumine gebonden aan een proteïnekinasedoelwit gerapporteerd, " zei Banerjee, eerste auteur van het onderzoek. "Vanwege hun werk aan de kristallografie, onze medewerkers aan de Universiteit van Peking, Chenggong Ji en Junyu Xiao, hielp ons om de interactie tussen curcumine en DYRK2 te visualiseren."

"Er werd gedacht dat de enzymkinasen IKK en GSK3 de belangrijkste curcumine-targets zijn die leiden tot een antikankereffect, maar de co-kristalstructuur van curcumine met DYRK2 samen met een 140-panel kinaseremmerprofilering onthullen dat curcumine sterk bindt aan de actieve site van DYRK2, het remmen op een niveau dat 500 keer krachtiger is dan IKK of GSK3."

Samenwerkend met Jack E. Dixon, doctoraat, Distinguished Professor Farmacologie, Cellulaire en moleculaire geneeskunde, Chemie en biochemie aan UC San Diego, Banerjee en team zijn op zoek naar regulatoren van proteasomen om tumorvorming te remmen door proteasoom-verslaafde kankers zoals triple-negatieve borstkanker (TNBC) en de plasmacelmaligniteit genaamd multipel myeloom.

Met behulp van biochemische, muiskankermodellen en cellulaire modellen ontdekte het team dat curcumine een selectieve remmer van DYRK2 is en dat dit nieuwe moleculaire doelwit veelbelovend antikankerpotentieel heeft voor niet alleen chemogevoelige maar ook proteasoomremmer-resistente/aangepaste kankers.

"Onze resultaten onthullen een onverwachte rol van curcumine in DYRK2-proteasoomremming en bieden een proof-of-concept dat farmacologische manipulatie van proteasoomregulatoren nieuwe kansen kan bieden voor moeilijk te behandelen triple-negatieve borstkanker en multipel myeloombehandeling, " zei Dixon, die co-senior auteur was bij Xing Guo van de Zhejiang University, doctoraat, op het papier. "Onze primaire focus is het ontwikkelen van een chemische verbinding die zich kan richten op DYRK2 bij patiënten met deze kankers."

DYRK2-uitputting schaadt proteasoomactiviteit en vertoont langzamere proliferatiesnelheden van kanker en significant verminderde tumorbelasting in muismodellen. In combinatie met het door de FDA goedgekeurde medicijn voor multipel myeloom, carfilzomib, curcumine veroorzaakte een veel hogere kankerceldood, terwijl normale niet-kankercellen minder werden aangetast. Dit suggereert dat het richten op proteasoomregulatoren (zoals DYRK2) in combinatie met proteasoomremmers een veelbelovende benadering van kankertherapie kan zijn met minder bijwerkingen, maar verder werk is nodig, zei Banerjee.